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Alteration in insulin action: role of IRS-1 serine phosphorylation in the retroregulation of insulin signalling - 12/10/17

Doi : 10.1016/S0003-4266(04)95629-6 
J.F. Tanti , P. Gual, T. Grémeaux, T. Gonzalez, R. Barrès, Y. Le Marchand-Brustel
INSERM Unité U 568, Faculty of Medicine, avenue de Valombrose, 06107 Nice Cedex 02, France 

Reprint request : J.F. Tanti, address above.

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Résumé

Insulin resistance, when combined with impaired insulin secretion, contributes to the development of type 2 diabetes. Insulin resistance is characterised by a decrease in insulin effect on glucose transport in muscle and adipose tissue. Tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 (IRS-1) and its binding to phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) are critical events in the insulin signalling cascade leading to insulin-stimulated glucose transport. Modification of IRS-1 by serine phosphorylation could be one of the mechanisms leading to a decrease in IRS-1 tyrosine phosphorylation, PI 3-kinase activity and glucose transport. Recent findings demonstrate that “diabetogenic” factors such as FFA, TNFα, hyperinsulinemia and cellular stress, increase the serine phosphorylation of IRS-1 and identified Ser307/612/632 as phosphorylated sites. Moreover, several kinases able to phosphorylate these serine residues have been identified. These exciting results suggest that serine phosphorylation of IRS-1 is a possible hallmark of insulin resistance in biologically insulin responsive cells or tissues. Identifying the pathways by which “diabetogenic” factors activate IRS-1 kinases and defining the precise role of serine phosphorylation events in IRS-1 regulation represent important goals. Such studies may enable rational drug design to selectively inhibit the activity of the relevant enzymes and generate a novel class of therapeutic agents for type 2 diabetes.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

La résistance à l’insuline, combinée avec un défaut de sécrétion d’insuline, contribues au développement du diabète de type 2. L’insulinorésistance se caractérise par une diminution de l’effet de l’insuline sur le transport de glucose dans les muscles et les adipocytes. La phosphorylation d’IRS-1 (substrat majeur du récepteur de l’insuline) sur des résidus de tyrosine et sa liaison à la phosphatidylinositol 3-kinase sont nécessaires à la stimulation du transport de glucose par l’insuline. Des modifications du niveau de phosphorylation d’IRS-1 sur des résidus de sérine est un des mécanismes pouvant conduire à une diminution de sa phosphorylation sur des résidus de tyrosine et à une diminution du transport de glucose. Des facteurs diabètogènes comme les acides gras libres, le TNFa, l’hyperinsulinémie et différents stress, augmentent la sérine phosphorylation d’IRS-1 sur 3 résidus différents : les sérines 307, 612 et 632. De plus de nombreuses sérine/thréonine kinases phosphorylent ces trois résidus de sérine. Ces résultats récents suggèrent qu’une augmentation de la sérine phosphorylation d’IRS-1 puisse être une caractéristique des états d’insulinorésistance. Une meilleure compréhension du rôle de cette phosphorylation sur la fonction d’IRS-1 ainsi que des mécanismes employés par les facteurs diabètogénes pour activer les IRS-1 kinases représente de nouvelles voies de recherche. Ces études devraient permettre de définir de nouvelles approchent pharmacologiques pour le traitement du diabète de type 2.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Key words : Serine phosphorylation, diabetes, insulin resistance, IRS-1, ERK, FFA, TNFα, mTOR

Mots-clés : Sérine phosphorylation, diabète de type 2, résistance à l’insuline, IRS-1, TNFα, acide gras libre, ERK, mTOR


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Vol 65 - N° 1

P. 43-48 - février 2004 Retour au numéro

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