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Nouvelles perspectives dans le ciblage thérapeutique de la réparation de l’ADN - 28/11/17

DNA repair as a therapeutic target

Doi : 10.1016/j.bulcan.2017.09.005 
Lauriane Eberst , Medhi Brahmi, Philippe A. Cassier
 Centre Léon-Bérard, département de médecine, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France 

Lauriane Eberst, Centre Léon-Bérard, département d’oncologie médicale, 28 rue Laennec, 69008 Lyon, France.

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Résumé

Les systèmes de réparation des dommages à l’ADN sont essentiels pour le maintien de la stabilité du code génétique, à chaque division cellulaire. Les mutations germinales de certains de ces gènes sont responsables d’une prédisposition au cancer, alors que les mutations somatiques sont fréquemment retrouvées et entraînent une instabilité génomique. Les mutations des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN acquises par les cellules cancéreuses constituent une susceptibilité accrue aux dommages à l’ADN. L’inhibition pharmacologique des voies de signalisation de réparation de l’ADN exploite cette fragilité, afin de dépasser ce que la cellule cancéreuse peut tolérer et déclencher l’apoptose. Le succès des inhibiteurs de PARP (poly-ADP ribose polymérase) dans les cancers de l’ovaire mutés BRCA1/2 est la preuve que cette stratégie est cliniquement pertinente. Dans cette synthèse, nous rappelons le fonctionnement des différents mécanismes de réparation de l’ADN, les protéines impliquées, leurs liens étroits avec la régulation du cycle cellulaire. Nous détaillons ensuite les nouvelles thérapies ciblant la réparation de l’ADN, leurs résultats cliniques, les associations qui paraissent intéressantes, et leurs limites en termes de tolérance.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

The transmission of an intact and stable genetic code at each cell division relies on different DNA repair systems. Germline mutations of some of these genes cause cancer predisposition, whereas somatic mutations are frequently found in various cancer types, generating genomic instability. As a consequence, cancer cell becomes more susceptible to additional DNA damage. Pharmacological inhibition of DNA repair pathways exploits this frailty: it triggers more damages than cancer cell can tolerate, finally leading to apoptosis. The success of PARP (poly-ADP-ribose polymerase) inhibitors in BRCA1/2-mutated ovarian cancer shows the clinical relevance of this strategy. Herein, we explain the functioning of different DNA-repair pathways, describe the implicated proteins, and their close relation with cell-cycle checkpoints. We focus on novel therapeutic agents targeting DNA repair, their clinical results, and discuss challenges of combination therapies.

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Mots clés : Réparation de l’ADN, Létalité synthétique, Recombinaison homologue, Inhibiteurs de PARP, BRCAness

Keywords : DNA repair, Synthetic lethality, Homologous recombination, PARP inhibitors, BRCAness


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Vol 104 - N° 11

P. 988-998 - novembre 2017 Retour au numéro
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  • Radiothérapie et biomarqueurs de la réparation de l’ADN
  • Alexis Vallard, Chloé Rancoule, Jean-Baptiste Guy, Sophie Espenel, Sylvie Sauvaigo, Claire Rodriguez-Lafrasse, Nicolas Magné

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