Les collyres de ciclosporine à 0,5 ; 5 et 20mg/mL sont utilisés dans la prévention du rejet de greffe de cornée et le traitement de nombreuses pathologies auto-immunes ophtalmiques. Jusqu’en 2015, ces collyres étaient préparés par notre unité de production à partir de la solution buvable de Sandimmun^® (Novartis) et conservés 6 mois à température ambiante et à l’abri de la lumière. L’arrêt de commercialisation de la solution buvable de Sandimmun^® nous a conduit à modifier la formulation de ces collyres. L’objectif de cette étude est d’établir la stabilité physico-chimique et microbiologique de la nouvelle formulation des collyres de ciclosporine conditionnés en flacon de Polyéthylène basse densité (PEBD) pour chacune des concentrations préparées.

Les collyres sont obtenus par mélange de la poudre de ciclosporine (Inresa) dans de l’huile de ricin vierge (Cooper) à l’aide d’un mélangeur Turbotest^® (VMI). Une filtration stérilisante du mélange est ensuite réalisée sous vide à l’aide de Stericup^® (Merck Millipore) avant la répartition aseptique de la solution en isolateur en surpression dans des flacons en PEBD. Les flacons d’un volume nominal de 10mL sont remplis à 8mL. Neuf lots de 30 collyres (3 lots pour chacune des 3 concentrations) ont été préparés puis conservés à température ambiante et à l’abri de la lumière pendant 12 mois. Les paramètres suivis étaient l’aspect de la solution et la teneur en ciclosporine à J0 puis tous les mois jusqu’à M12. La teneur en principe actif a été déterminée par une méthode CLHP à polarités de phase inversées couplée à un détecteur UV préalablement validée selon les normes ICH. La stérilité a été étudiée par filtration sur membrane (système Steritest^®, Merck Millipore) après validation selon les critères de la pharmacopée européenne. Les essais sont réalisés à J0, M1, M3, M6 et M12.

La méthode analytique est linéaire, fidèle, répétable et exacte : intervalle de linéarité : 0,0125 à 0,1250mg/mL, coefficient de corrélation R=0,995 ; CV répétabilité et fidélité intermédiaire<5 %, exactitude moyenne de 99,88 % (IC95=[91,68 ; 108,08]). Pour les dosages à 20 et 5mg/mL, la perte en principe actif n’excédait pas 5 % jusqu’à M8 et 10 % jusqu’à M12. La perte en principe actif des collyres à 0,5mg/mL n’excédait pas 5 % à M8 et 10 % jusqu’à M10 mais les intervalles de confiance à M11 et M12 dépassaient la barre des 10 %.L’aspect de la solution ophtalmique n’était pas modifié au cours de l’étude. L’ensemble des résultats des essais de stérilité était négatif.

Le changement de formulation n’influence pas la stabilité physico-chimique et microbiologique des collyres de ciclosporine 0,5 ; 5 et 20mg/mL conditionnés en flacon de PEBD. Leur conservation a été étendue à 8 mois à température ambiante et à l’abri de la lumière pour les 3 concentrations en considérant une perte maximale de 5 % en principe actif.