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Genetics of human epilepsies: Continuing progress - 24/12/17

Génétique des épilepsies humaines : des avancées permanentes

Doi : 10.1016/j.lpm.2017.10.020 
Pierre Szepetowski
 Mediterranean Institute of Neurobiology (INMED), Inserm U901, parc scientifique de Luminy, BP 13, 13273 Marseille cedex 09, France 

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Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le dimanche 24 décembre 2017
Cet article a été publié dans un numéro de la revue, cliquez ici pour y accéder

Keypoints

Numerous epilepsy genes have been identified in the last years, mostly in the (rare) monogenic forms and thanks to the increased availability and the decreased cost of next-generation sequencing approaches.

Besides the somehow expected group of epilepsy genes encoding various ion channel subunits (e.g. sodium or potassium channel subunits, or GABA receptors, or glutamate-gated NMDA receptors), more diversity has emerged recently, with novel epilepsy genes encoding proteins playing a wide range of physiological roles at the cellular and molecular levels, such as synaptic proteins, members of the mTOR pathway, or proteins involved in chromatin remodeling.

The overall picture is somehow complicated: one given epilepsy gene can be associated with more than one epileptic phenotype, and with variable degrees of severity, from the benign to the severe forms (e.g. epileptic encephalopathies), and with various comorbid conditions such as migraine or autism spectrum of disorders.

Conversely, one given epileptic syndrome may be associated with different genes, some of which have obvious links with each other (e.g. encoding different subunits of the same receptor) while other ones have no clear relationships.

Also genomic copy number variations have been detected, some of which, albeit rare, may confer high risk to epilepsy.

Whereas translation from gene identification to targeted medicine still remains challenging, progress in epilepsy genetics is currently revolutionizing genetic-based diagnosis and genetic counseling.

Epilepsy gene identification also represents a key entry point to start in deciphering the underlying pathophysiological mechanisms via the design and the study of the most pertinent cellular and animal models - which may in turn provide proofs-of-principle for future applications in human epilepsies.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Points essentiels

De nombreux gènes d’épilepsie ont été identifiés ces dernières années, principalement dans les (rares) formes monogéniques, ceci grâce à l’émergence des approches de séquençage de nouvelle génération et à la baisse exponentielle de leur coût.

Au-delà du groupe des gènes codant, comme cela était prévisible, pour divers types de sous-unités de canaux ioniques (par exemple canaux sodium ou potassium, ou encore récepteurs GABA, ou récepteurs au glutamate de type NMDA), une plus grande diversité fonctionnelle est apparue récemment, de nouveaux gènes d’épilepsie pouvant coder pour des protéines jouant des rôles diversifiés aux niveaux cellulaire et moléculaire, telles que protéines synaptiques, membres de la voie mTOR, ou encore protéines impliquées dans le remodelage chromatinien.

L’image globale de la génétique des épilepsies est compliquée : ainsi, un gène d’épilepsie peut-il être associé à plus d’un phénotype épileptique, ou à une sévérité de degré variable (allant depuis des formes bénignes jusqu’à des formes sévères d’encéphalopathies épileptiques), ou encore à des conditions comorbides telles que migraine ou troubles du spectre autistique.

Inversement, un syndrome épileptique donné peut être associé à plusieurs gènes différents, ayant ou non des liens fonctionnels plus ou moins évidents entre eux.

De plus, des anomalies du nombre de copies du génome ont été détectées, qui, bien que rares, peuvent conférer un risque important de présenter une épilepsie.

Bien que le transfert depuis l’identification d’un gène donné vers une médecine personnalisée reste un défi à relever, les progrès récents bouleversent d’ores et déjà le diagnostic et le conseil génétiques dans un certain nombre de cas.

De plus, cette identification représente un point-clé vers la compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents, à travers la génération et l’étude des modèles cellulaires et animaux pertinents – eux-mêmes devant conduire à leur tour à l’obtention de preuves de principe pour de futures applications en épileptologie humaine.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

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