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Nox4 genetic inhibition in experimental hypertension and metabolic syndrome - 11/01/18

Effets de l’inhibition constitutive de la Nox4 dans l’hypertension artérielle expérimentale et le syndrome métabolique

Doi : 10.1016/j.acvd.2017.03.011 
Ghina Bouabout a, Estelle Ayme-Dietrich b, Hugues Jacob a, Marie-France Champy a, Marie-Christine Birling a, Guillaume Pavlovic a, Lola Madeira b, Lahcen El Fertak a, Benoit Petit-Demoulière a, Tania Sorg a, Yann Herault a, John Mudgett c, Laurent Monassier a, b,
a Institut clinique de la Souris, institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, université de Strasbourg, Illkirch, France 
b Laboratoire de neurobiologie et pharmacologie cardiovasculaire, faculté de médecine, fédération de médecine translationnelle, université, CHU de Strasbourg, 11, rue Humann, 67085 Strasbourg cedex, France 
c Merck research laboratories, Kenilworth, NJ, USA 

Corresponding author. Laboratoire de neurobiologie et pharmacologie cardiovasculaire, faculté de médecine, fédération de médecine translationnelle, université, CHU de Strasbourg, 11, rue Humann, 67085 Strasbourg cedex, France.

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Summary

Background

Metabolic syndrome is a combination of symptoms including obesity, dyslipidaemia, glucose intolerance and hypertension. Oxidative stress appears to be a pathophysiological factor that links these signs and encourages progression towards heart failure and diabetes. Nox4 is a hydrogen peroxide nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase isoform – found in various cardiovascular cells and tissues, but also in tissues such as the liver – which is involved in glucose and lipid homeostasis.

Aims

To test whether inhibition of the Nox4 enzyme could improve blood pressure and metabolic parameters in mice receiving either angiotensin II or a high-fat diet.

Methods

Systolic and diastolic arterial pressures, pulse rate and heart rate were obtained in 24 male mice (12 wild-type [WT] and 12 Nox4–/–) before and during 14 days of angiotensin II infusion. After angiotensin II infusion, cardiac histological remodeling was assessed. Weight and biochemical parameters were measured in 18 male and 18 female mice (nine WT and nine Nox4–/– per gender) after 10 weeks on a standard chow diet, then 15 weeks on a high-fat diet. Glucose tolerance and insulin sensitivity were tested at age 25 weeks.

Results

Knock-out animals did not demonstrate a baseline blood pressure phenotype, but blocking Nox4 protected against angiotensin II-mediated arterial and pulse pressure increases. No protection against angiotensin II-induced cardiac fibrosis was observed. From a metabolic point of view, Nox4 inhibition reduced plasma triglycerides in male and female mice under a chow diet. However, Nox4 deletion did not affect the metabolic profile under a high-fat diet in males or females, but increased glucose intolerance in females.

Conclusion

Our data identify Nox4 as a key source of radical oxygen species involved in hypertension and some metabolic problems.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Contexte

Le syndrome métabolique est une association de plusieurs symptômes incluant l’obésité, les dyslipidémies, l’intolérance au glucose et l’hypertension artérielle. Le stress oxydant apparaît comme un facteur physiopathologique pouvant relier l’ensemble de ces signes et favoriser la progression vers l’insuffisance cardiaque et le diabète. Nox4 est une isoforme de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase productrice de peroxyde d’hydrogène, retrouvée dans de nombreuses cellules et tissus du système cardiovasculaire, mais aussi dans des tissus comme le foie impliqué dans l’homéostasie du glucose et des lipides.

Objectifs

Le but de cette étude, reposant sur le développement d’une souris invalidée pour le gène Nox4, était de tester si l’inhibition de cette enzyme pourrait améliorer la tension artérielle et les paramètres métaboliques chez des animaux recevant une perfusion d’angiotensine II ou un régime enrichi en graisses.

Méthodes

Les pressions artérielles systolique et diastolique, la pression pulsée et la fréquence cardiaque ont été mesurées chez 24 souris males (12 contrôles et 12 Nox4-/−) avant et après 14jours de perfusion d’angiotensine II. Après la perfusion d’angiotensine II, le remodelage ventriculaire a été évalué histologiquement. Le poids et les paramètres biochimiques ont été mesurés chez 18 souris males et 18 souris femelles (9 contrôles et 9 Nox4-/− par genre) après 10 semaines de régime standard, puis après 15 semaines de régime enrichi en graisses. La tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline ont été testés à 25 semaines.

Résultats

Les animaux invalidés pour Nox4 ne présentent pas de modification basale de leur tension artérielle, mais nous montrons que l’inhibition de Nox4 protège ces animaux de l’augmentation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, induite par l’angiotensine II. Néanmoins, aucune protection de la fibrose cardiaque induite par l’angiotensine II n’est observée. D’un point de vue métabolique, l’inhibition de Nox4 a réduit les taux plasmatiques de triglycérides, chez les animaux mâles et femelles, sous régime normal. Cependant, l’invalidation de Nox4 ne modifie pas le profil métabolique des souris, sous régime enrichi en graisses, et ceci quel que soit le sexe, mais favorise l’intolérance au glucose chez les femelles.

Conclusion

L’ensemble de ces données permet d’identifier Nox4, comme une source clé de radicaux dérivés de l’oxygène, impliquée dans l’hypertension artérielle et quelques troubles métaboliques.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : NADPH oxidase, Nox4, Hypertension, Angiotensin, Metabolism

Mots clés : NADPH oxydase, Nox4, Hypertension, Angiotensine, Métabolisme

Abbreviations : ANOVA, AUC, EDTA, ICS, mRNA, NADPH, Nox, OGTT, PCR, ROS, RT, SEM, WT


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P. 41-52 - janvier 2018 Retour au numéro
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