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Détection des cellules tumorales circulantes en oncologie thoracique, méthodes et intérêt - 19/03/18

Doi : 10.1016/j.jdmv.2017.12.024 
P. Hofman
 Laboratoire de pathologie clinique et expérimentale, université Côte-d’Azur, Nice, France 

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Résumé

La pratique des biopsies liquides consiste essentiellement à étudier deux « compartiments » sanguins, celui des cellules tumorales circulantes (CTCs) et celui des acides nucléiques circulants. Si l’analyse de ce dernier compartiment, en particulier ciblée sur la recherche des mutations activatrices et de résistance de l’EGFR, est maintenant entrée pour certaines indications précises dans le cadre de l’offre de soin, l’analyse des CTCs reste encore à ce jour du domaine de la recherche translationnelle ou clinique. Plusieurs raisons font que l’analyse des CTCs ne peut pas actuellement modifier la prise en charge des patients atteints d’un cancer pulmonaire en routine quotidienne. Il existe à ce jour de nombreuses techniques (plus d’une quarantaine) reposant sur des approches indirectes ou des approches directes. Comme tout test biologique, les méthodes de détection des CTCs nécessitent avant leur transfert en pratique quotidienne d’être à la fois sensible et spécifique. Les méthodes déployées doivent être très sensibles car il s’agit, dans un volume sanguin moyen de 10mL de sang total comportant environ 50 milliards de cellules sanguines, de détecter et d’isoler au maximun quelques dizaines ou même parfois une à trois cellules tumorales circulantes. Ces méthodes doivent être aussi très spécifiques. Dans ce contexte, l’hétérogénéité phénotypique des CTCS peut être un frein pour certaines méthodes de détection. En effet, les cellules tumorales présentent un phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse plus ou moins marqué, qui fait que certaines cellules ne vont exprimer qu’un phénotype épithélial (elles ne contiennent que des molécules de kératine), d’autres vont exprimer un phénotype « mixte » épithélial et mésenchymateux (elles contiennent des molécules de kératine et des molécules de vimentine), et enfin certaines cellules peuvent avoir uniquement un phénotype mésenchymateux (elles n’expriment que les molécules de vimentine). Ainsi selon les modes de capture (en particulier ceux basés sur des anticorps anti-EpCAM et anti-cytokératines), un certain nombre, voire la totalité des CTCs peuvent ne pas être détectées, conduisant à des résultats faussement négatifs. À l’inverse, compte tenu du fait que certaines cellules de la lignée mono-macrophagique peuvent exprimer des molécules de cytokératine, elles peuvent être prises à tort pour des CTCs, et entraîner des résultats faussement positifs. Certaines méthodes directes donnent la possibilité de visualiser les CTCs et de les caractériser morphologiquement sur les critères classiquement utilisés par les cytologistes (sur les étalements cytologiques, les « cytoblocks », ou la cytologie en phase liquide). Ainsi les CTCs sont classées en cellules morphologiquement bénignes, de malignité incertaine ou maligne. Cependant, entre la caractérisation morphologique des CTCs et leur potentiel d’invasion et de développement métastatique, il n’existe pas à ce jour de biomarqueurs prédictifs identifiés. L’ensemble de ces méthodes directes ou indirectes peuvent détecter des cellules épithéliales circulantes non tumorales ou provenant d’une tumeur bénigne. Les domaines d’intérêt concernant la détection des CTCs en oncologie thoracique sont multiples, mais ils ne concernent à ce jour que des projets de recherche translationnelle ou de recherche clinique. On peut citer l’intérêt pour le dépistage des cancers pulmonaires dans les populations à haut risque, le diagnostic de ces cancers en cas de nodule pulmonaire d’étiologie incertaine, les applications sur le pronostic (détection avant ou après l’intervention d’une tumeur de stade précoce ; monitoring chez les patients traités), et enfin la détection de biomarqueurs prédictifs d’une réponse thérapeutique. Plusieurs biomarqueurs protéiques peuvent ainsi être mis en évidence sur les CTCs (ALK, ROS1, MET). Ces cibles thérapeutiques peuvent être identifiées par immunocytochimie et/ou par hybridation in situ. Les analyses génomiques réalisées à partir des CTCs sont possibles mais elles nécessitent une maîtrise technologique très importante, une gestion pré analytique optimale et des approches relativement complexes rendant souvent difficile la reproductibilité des résultats. Enfin, très récemment, la possibilité d’étudier l’expression de PD-L1 sur des CTCs, ouvre la voie d’utiliser le compartiment des CTCs pour prédire la réponse aux molécules anti-PD1/PD-L1.

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Mots clés : Médecine de précision, Biomarqueurs


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Vol 43 - N° 2

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