It has been previously shown that the linkage of the anticancer drug gemcitabine (Gem) to the squalene (SQ), a natural lipid precursor of the cholesterol biosynthesis, allowed the resulting bioconjugates to spontaneously self-assemble as nanoparticles (NPs) with improved pharmacological activity. We show here that when the squalene moiety was replaced by the cholesterol and the conjugation performed through a carbamate linker, although rather stable nanoparticles were obtained, the in vitro anticancer activity in the human breast cancer cell line MDA-MB-231 was completely abolished. This was attributed to reduced enzymatic accessibility toward the carbamate linker, which may hamper the gemcitabine release. A lower propensity of incorporation into the plasma cell membrane, which was revealed by molecular simulations, may also play a role in lower activity of cholesterol derivative.

Il a été montré précédemment que le couplage chimique de la gemcitabine (Gem) (un anticancéreux majeur) au squalène (SQ) – un lipide naturel précurseur de la biosynthèse du cholestérol – permettait l'obtention de bioconjugués qui sont capables de s'auto-assembler sous forme de nanoparticules (NPs) en milieu aqueux. Celles-ci ont démontré une activité pharmacologique accrue par rapport à la gemcitabine libre. Dans la présente étude, nous avons observé que l'activité cytotoxique était abolie, sur la lignée tumorale MDA-MB-231, lorsque le groupement « squalène » était remplacé par un groupement « cholestérol » et couplé à la gemcitabine via une liaison carbamate. Cette perte d'activité antitumorale a été attribuée à la faible accessibilité enzymatique de la liaison carbamate, empêchant ainsi la libération de la gemcitabine. Une plus faible propension à l'incorporation dans la membrane plasmique, révélée par des simulations de dynamique moléculaire, pourrait également expliquer la diminution de l'activité du dérivé cholestérique.