La neurotoxicité se définit comme tout effet adverse sur le système nerveux durant le développement et la maturité causé par des substances chimiques ou physiques. Un xénobiotique est une substance présente dans l’organisme vivant mais qui lui est étrangère et qui n’est pas apportée par son alimentation naturelle. C’est le plus souvent une molécule chimique. Les expositions professionnelles, les intoxications accidentelles ou criminelles, les pollutions environnementales sont les circonstances de risque habituel. Il peut s’agir de substances naturelles ou de synthèse à usage médicamenteux, de substances d’auto-intoxication, de substances de l’industrie chimique. Ces intoxications sont individuelles ou collectives, aiguës ou subaiguës à fortes doses, chroniques ou répétées à faibles doses. La neurotoxicité est primaire par toxicité directe ou secondaire après réaction métabolique. De nombreux facteurs de toxicité sont en cause liés à la spéciation, liés aux conditions d’exposition, liés aux facteurs individuels génétiques et aux facteurs environnementaux. Les mécanismes lésionnels de la neurotoxicité aboutissent à un stress oxydant et à l’apoptose. Les canaux ioniques, principalement sodiques et potassiques, sont des cibles fragiles et majeures. L’importance des canaux calcium en toxicologie est à souligner. Les canaux chlorures sont aussi concernés ainsi que les pompes Na+/K+–ATPase. Les besoins spécifiques en énergie du système nerveux étant très élevés, il est donc très sensible aux substances d’action non spécifique hypoxémiante et hypoglycémiante. Le rôle des barrières, notamment les barrière hémato-encéphalique et hémato-méningée est fondamental. Au-delà d’une certaine concentration de toxique, leurs possibilités métaboliques sont dépassées. Les mécanismes fonctionnels de la neurotoxicité peuvent agir sur la transmission axonale des potentiels d’action et la neurotransmission synaptique. Le système nerveux est donc particulièrement vulnérable aux xénobiotiques surtout chez le jeune enfant et les sujets âgés, même à faibles doses. Les effets chroniques en particulier génétiques sont mal identifiés. Au-delà de cette étude des mécanismes de la neurotoxicité des xénobiotiques, illustrés par de multiples exemples cliniques, le rôle des xénobiotiques dans les maladies neurodégénératives sera évoqué (maladies d’Alzheimer, de Parkinson, de Charcot).