L’imagerie cellulaire à haut contenu, plus connu sous le nom de High Content Screening (HCS) fait référence à l’utilisation de microscopes et de l’analyse d’images automatisés pour visualiser et mesurer quantitativement les caractéristiques des cellules à grande échelle. Une plate-forme typique dédiée à l’HCS comprend la manipulation automatisée des liquides pour le traitement des cellules, la fixation et le marquage des cellules, des microscopes automatisés pour la prise d’image, des analyses automatisées des images et de données statistiques. Contrairement aux autres méthodes à haut débit (High Throughout Screening [HTS]), l’approche HCS permet la mise en œuvre de criblage phénotypique robuste, reposant sur l’étude des modifications phénotypes des cellules, incluant la morphologie des cellules et/ou des organelles comme le noyau ou les mitochondries, leur taille, mais aussi l’expression de protéines d’intérêt et le comportement des cellules (migration, prolifération…). Le HCS permet les mesures phénotypiques dans les cellules individuelles et les analyses de réponse hétérogènes, fournissant des informations plus approfondies sur les processus biologiques. De nos jours, les maladies neurologiques demeurent un grand défi en termes d’options thérapeutiques, pouvant mettre en évidence la complexité des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans leur initiation et leur progression. Alors que les approches traditionnelles pour identifier les voies de la maladie reposent souvent sur la connaissance du défaut génétique responsable, les criblages HCS offrent une méthode non biaisée basée sur des défauts morphologiques ou fonctionnels de cellules ou de tissus malades. De plus, ce type d’approche est particulièrement pertinent pour le repositionnement des médicaments dans les maladies rares, en limitant la recherche à des composés qui ont déjà été testés chez l’homme, réduisant ainsi la nécessité de tests précliniques approfondis. Dans cette présentation, nous discuterons des principaux aspects techniques de HCS, ses applications pour la découverte de thérapies et de mécanismes moléculaires impliqués dans les processus pathologiques, en se concentrant sur les troubles du système nerveux central. Nous présenterons également certains des défis actuels dans le domaine et les solutions possibles offertes par des systèmes de culture cellulaire innovants.