Toxicité rénale du méthotrexate à haute dose - 31/03/18

Renal toxicity of high-dose methotrexate

Doi : 10.1016/j.nephro.2018.02.015 
Hugo Garcia a, , b , Véronique Leblond b, c, François Goldwasser d, Didier Bouscary e, Emmanuel Raffoux f, Nicolas Boissel f, Sophie Broutin g, Dominique Joly h
a Service de néphrologie, hôpital universitaire Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France 
b Université Pierre-et-Marie-Curie Paris 6, Sorbonne universités, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France 
c Service d’hématologie clinique, hôpital universitaire Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France 
d Service de cancérologie, hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France 
e Service d’hématologie clinique, hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France 
f Service des maladies du sang, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France 
g Service de pharmacologie, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94800 Villejuif, France 
h Service de néphrologie, hôpital Necker–Enfants-Malade, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Le méthotrexate à haute dose (supérieure ou égale à 1g/m2) est utilisé pour traiter certaines hémopathies malignes et ostéosarcomes. La survenue d’une insuffisance rénale aiguë est une complication classique qui favorise le retard d’élimination du méthotrexate et ses diverses toxicités. Au-delà des mesures thérapeutiques classiques (hyperhydratation alcaline, acide folinique, épuration extrarénale), une enzymothérapie spécifique onéreuse est disponible (glucarpidase) mais son impact clinique est mal évalué.

Patients et méthodes

Nous avons analysé les prescriptions de hautes doses de méthotrexate dans 11 centres au cours des 15 dernières années, afin d’identifier et décrire les patients adultes ayant développé une insuffisance rénale aiguë (classification selon Kidney Disease : Improving Global Outcomes [KDIGO]). Nous avons référencé un usage éventuel de glucarpidase (autorisation temporaire d’utilisation officielle : méthotrexatémie supérieure ou égale à 10μmol/L après 48h, ou supérieure ou égale à 3μmol/L après 48h avec insuffisance rénale aiguë).

Résultats

Soixante-seize cas d’insuffisance rénale aiguë ont été étudiés. En moyenne, le pic de créatinine était de 206μmol/L, observé après 5,6jours ; il y avait 19 cas d’insuffisance rénale aiguë de stade 1 (25 %), 29 de stade 2 (38 %) et 27 de stade 3 (36 %). L’anurie (un cas) et le recours à la dialyse (quatre cas) étaient rares, la surcharge hydrosodée fréquente (29 % des patients). À 3 mois, 17 % des patients étaient décédés 12 % présentaient des séquelles rénales.

Conclusion

Lors de l’épisode d’insuffisance rénale aiguë, 61 % des patients ont reçu de la glucarpidase. Malgré un effet spectaculaire sur la méthotrexatémie, la glucarpidase (comparativement à un traitement conservateur) ne modifiait ni le profil évolutif de l’insuffisance rénale aiguë (sévérité, délai de récupération, recours à l’épuration extrarénale) ni l’incidence des toxicités extrarénales. L’absence de bénéfice persistait après stratification pour le respect ou non du libellé d’autorisation temporaire d’utilisation. La glucarpidase a probablement peu d’effet sur le méthotrexate déjà présent au niveau de la lumière tubulaire ou dans la cellule tubulaire rénale, ce qui pourrait expliquer l’absence d’effet néphroprotecteur observé.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Introduction

High-dose methotrexate (at least 1g/m2) is used to treat haematologic malignancies and osteosarcomas. Acute kidney injury is a well-known adverse-event after high-dose methotrexate and may lead to delayed drug elimination. Besides usual therapeutics (hyperhydration, urine alkalinisation, leucovorin rescue, renal replacement therapy), a costly specific enzymatic treatment (glucarpidase) is now available but its clinical impact remains elusive.

Patients and methods

We analysed high-dose methotrexate prescription charts in 11 clinical centres during the last 15 years to identify and describe adult patients who developed acute kidney injury (according to KDIGO classification). Glucarpidase use was recorded (French temporary regulatory approval criteria: methotrexate at least 10μmol/L at 48h or at least 3μmol/L at 48h associated with acute kidney injury).

Results

Seventy-six acute kidney injury cases have been studied. Mean peak creatinine was 206μmol/L after a mean delay of 5.6 days, with 19 cases of stage 1 acute kidney injury (25%), 29 cases of stage 2 (38%) and 27 cases of stage 3 (36%). Anuria (one case) and need for renal replacement therapy (four cases) were unusual whereas fluid overload was often observed (29%). Three months after high-dose methotrexate treatment, mortality-rate was 17%, and 12% of surviving patients developed renal sequelae.

Conclusion

Sixty-one percent of patients received a glucarpidase perfusion during acute kidney injury. Despite a dramatic decrease of methotrexate serum levels, glucarpidase as compared with conservative treatment did not modify acute kidney injury stage, recovery delay, need for renal replacement therapy or the incidence of extrarenal toxicities. Net clinical benefit was not observed even after stratification according to eligibility criteria for glucarpidase use. Glucarpidase has probably no or little effects on methotrexate localized into tubular lumen or proximal tubular cells and that may account for the absence of nephroprotective effect for enzymatic treatment.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Méthotrexate, Insuffisance rénale aiguë, Cristaux médicamenteux, Onconéphrologie, Glucarpidase

Keywords : Methotrexate, Acute kidney injury, Drug crystals, Onconephrology, Glucarpidase


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