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Caractérisation du flunitrazolam, une benzodiazépine de synthèse, dans les urines et données préliminaires de métabolisme - 10/05/18

Doi : 10.1016/j.toxac.2018.04.033 
A. Ameline 1, , C. Richeval 2, 3, J.-M. Gaulier 2, 3, L. Gheddar 1, A. Eibel 1, J.-S. Raul 1, P. Kintz 1, 4
1 Institut de médecine légale, Strasbourg, France 
2 Laboratoire de toxicologie, CHRU, Lille, France 
3 EA 4483, université Lille 2, Lille, France 
4 X-Pertise Consulting, Oberhausbergen, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Objectif

Caractérisation du flunitrazolam, une nouvelle benzodiazépine de synthèse, dans les urines et données préliminaires de métabolisme, après l’administration d’un comprimé par un volontaire.

Introduction

Les benzodiazépines constituent une classe de médicaments largement utilisées et faisant l’objet d’abus et de mésusage dans le monde entier. La recherche étendue autour de leur structure chimique a donné lieu à une grande variété de molécules actives qui n’ont pas d’autorisation de mise sur le marché et qui sont reprises par les e-boutiques vendant ces produits sous le nom « designer benzodiazepines ». Le flunitrazolam a été découvert en 1960 mais n’a jamais été commercialisé, pour des raisons inconnues. Il n’existe aucune information concernant les doses, les effets, la tolérance et la métabolisation de ce composé dans la littérature. Seuls quelques forums d’utilisateurs constituent la source disponible de données rares et peu vérifiables.

Description

Afin d’obtenir des informations sur la détectabilité du flunitrazolam dans les urines et de pouvoir interpréter des résultats, un volontaire masculin (56 ans, 85kg) a ingéré un comprimé de flunitrazolam, déclaré dosé à 0,25mg et acheté sur Internet.

Méthode

Des urines ont été collectées durant 72h après l’administration du comprimé. Une méthode dédiée au flunitrazolam a été développée par UPLC-MS/MS (Xevo TQD) après extraction liquide-liquide à pH 9,5. Les ions spécifiques du flunitrazolam sont m/z 337,9>263,9 (60V et 34eV) et m/z 337,9>102,8 (60V et 40eV). Une linéarité a été obtenue entre 0,1 et 20ng/mL avec un coefficient de corrélation à 0,992. La limite de quantification a été fixée à 0,1ng/mL.

Résultats

Par RMN, la pureté du comprimé a été vérifiée et son dosage à 0,23mg confirmé. Aucun signe clinique n’a été mis en évidence après l’ingestion d’une dose unique. Le flunitrazolam a été détecté jusqu’à 21h en UPLC-MS/MS, avec une gamme de concentration entre 1 et 18ng/mL. La concentration urinaire maximale a été observée à H4. Environ 3 % de la dose initiale ont été excrétés dans les urines sous forme de flunitrazolam inchangé en 21h. Afin d’obtenir des informations sur la métabolisation du flunitrazolam, les prélèvements ont été analysés en LC-MS full-scan (m/z : 80–650). Deux pics ont été observés mais sont difficilement identifiables. L’incubation dans une préparation de microsomes hépatiques est restée peu informative. Les échantillons urinaires ont alors été analysés par LC-HRMS, ce qui a permis de mettre en évidence l’existence de trois métabolites : le désalkyl-flunitrazolam, le 7-amino-flunitrazolam et le 7-acétamido-flunitrazolam. Le 7-amino-flunitrazolam et le 7-acétamido-flunitrazolam sont les deux métabolites majoritaires excrétés dans les urines et sont détectables jusqu’à 37 heures. Ce sont des métabolites efficaces pour dépister la prise de flunitrazolam et leur identification permet d’augmenter considérablement la fenêtre de détection de cette benzodiazépine.

Conclusion

Le flunitrazolam est une benzodiazépine de synthèse vendu sur internet, pour laquelle il n’existe aucune information dans la littérature. L’administration d’un comprimé à un volontaire a permis d’étudier sa détectabilité dans les urines, ainsi que d’obtenir des informations préliminaires de métabolisme. Le 7-amino-flunitrazolam et 7-acétamido-flunitrazolam apparaissent comme les deux métabolites permettant de dépister la prise de flunitrazolam et d’augmenter la fenêtre de détection urinaire à plusieurs jours.

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