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Les interactions entre la buprénorphine et les benzodiazépines favorisent une toxicité aiguë et une dépendance prolongée aux opioïdes chez les rongeurs - 10/05/18

Doi : 10.1016/j.toxac.2018.04.097 
A. Coquerel 1, 2, 3, , L.-L. Ma 1, 2, O. Yildirim 1, 2, S. Haddad 1, 2, J. Bourgine 1, 3, B. Philoxène 2, M.-L. Bocca 2, R. Morello 4
1 Département de pharmacologie faculté de médecine, université de Caen–Normandie, France 
2 Unité mixte de recherche Inserm 1075, université de Caen–Normandie, France 
3 Service de pharmacologie, CHU de Caen, France 
4 Unité de biostatistique, centre de recherche clinique, CHU de Caen, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Objectifs

Montrer que les nombreuses interactions pharmacodynamiques induites entre la buprénorphine (BPN) et les benzodiazépines (BZD) entraînent des modifications durables de la radio-liaison (« binding ») des récepteurs opioïdes μ et des BZD et parallèlement des modifications comportementales associées, ce qui explique la poursuite d’une demande de ces médicaments.

Contexte et acquis antérieurs

La BPN est un opiacé de haute affinité avec agonisme partiel μ et des propriétés antagonistes delta et kappa. La forme à haut dosage (BPN-HD) est le traitement de substitution aux opiacés le plus prescrit en France depuis 1996 malgré de nombreux abus avec les benzodiazépines (BZD) et surtout le clorazépate (CRZ). Depuis 2005 nous avons décrit : (i) chez les rats, des administrations aiguës ou chroniques de BPN+CRZ ont induit de fortes modifications du « binding » μ avec une réduction de la « down-regulation » et de fortes pertes d’affinité avec le CRZ, ce qui permet le maintien d’un effet à doses importantes. Inversement, les récepteurs delta et kappa ont peu fluctué ; (ii) chez les souris, la BPN induit des effets anxiogènes qui sont inversés par CRZ d’une manière dose dépendante ; (iii) le test de « préférence de place » (PP) — qui démontre une pulsion de consommation – montre que la BPN seule n’entraîne pas de PP mais que toute association à une des BZD étudiées induit une PP [1].

Matériel et méthode

Nous avons étudié avec des souris Swiss (1) la mortalité aiguë induite par BPN associée à des BZD (Diazepam, Flunitrazepam et Midazolam [MAZ]) injectées en IP en cherchant des effets additifs ou synergiques (isobolographie) ; (2) Binding de BZD avec le 3H-Flunitrazépam en présence de BPN (3) des corrélations (tests de Pearson/Spearman et l’analyse en composantes principales) entre binding μ (3H-Dermorphine) et le test d’anxiété avec la boîte noire et blanche (BNB).

Résultats

(1) comparés aux opioïdes agonistes entiers les décès sont plus tardifs, et si les pentes de létalité aiguë ont tendance à diminuer nous avons observé un effet synergique avec CRZ+BPN et MAZ+BPN. (2) la liaison BZD est modifiée après des traitements avec des BZD mais aussi avec BPN seule et avec BPN+BZD. L’intensité des changements dépend des régions anatomiques considérées. (3) Les changements de comportement avec BNB sont corrélés aux variations de la liaison μ.

Discussion-Conclusion

La BPN a été vulgarisée comme TSO parce que sa toxicité aiguë est inférieure à la méthadone ou aux opiacés illicites. Inversement, son effet kappa antagoniste induit une anxiété qui provoque une demande de BZD qui favorise ensuite les nombreux mésusages de BPN+BZD.

Nos résultats montrent des changements de liaison BZD et μ qui confirment que l’association maintient une fraction plus élevée de récepteurs ; en parallèle BPN+BZD créent une appétence pour l’association, avec des risques vitaux à fortes doses. Nous suggérons que comme TSO les associations BPN+BZD devraient être limitées à de faibles doses et pour de courtes durées.

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