Devant l’émergence d’E. coli producteurs de carbapénémases (EPC), des alternatives thérapeutiques sont nécessaires. La fosfomycine peut garder une activité sur certaines EPC de type KPC, mais s’accompagne en monothérapie de l’émergence de mutants résistants. L’objectif a été de déterminer s’il existe un bénéfice à associer la témocilline à la fosfomycine sur des souches EPC-KPC, notamment pour limiter l’émergence de mutants.

Trois variants isogéniques de la souche clinique uropathogène E. coli CFT073 ont été utilisés : avec un plasmide vide (pTOPO), un plasmide exprimant la carbapénémase KPC-3 et un plasmide OXA-48. Une synergie in vitro a été recherchée par la technique de l’échiquier et en cinétique de bactéricidie, et in vivo, dans un modèle murin de péritonite. Les souris ont été traitées pendant 24h par fosfomycine seule ou en association avec la témocilline. Les critères de jugement étaient le nombre de bactéries viables dans le liquide péritonéal, la sélection de mutants à la fosfomycine et le taux de survie.

La CMI de la témocilline était de 8mg/L pour CFT073-pTOPO, 32mg/L pour CFT073-KPC-3 et 256mg/L pour CFT073-OXA-48. La CMI de la fosfomycine était 0,5mg/L pour toutes les souches. L’association observée in vitro était synergique en bactériostase pour les 3 souches et en bactéricidie pour CFT073-pTOPO et CFT073-KPC3, et prévenait toujours l’émergence de mutants résistants à la fosfomycine. In vivo, l’ajout de la témocilline réduisait de façon significative le nombre de bactéries viables dans le liquide péritonéal pour les 3 souches en comparaison à la fosfomycine seule (p<0,001). Sous fosfomycine seule, des mutants résistants à la fosfomycine ont été sélectionnés chez 36 %, 27 % et 50 % des souris infectées par CFT073-pTOPO, CFT073-KPC-3 et CFT073-OXA-48 respectivement, mais dans aucun cas avec l’association (p=0,04, p=0,09 et p=0,027, respectivement). Les taux de survie étaient de 87 % et 93 % sous fosfomycine seule pour KPC-3 et OXA-48 et de 93 % et 100 % sous bithérapie (NS).

L’association de la fosfomycine à la témocilline a démontré un bénéfice in vitro et in vivo contre les souches de E. coli produisant des carbapénémases de type KPC-3 ou OXA48. Cette association prévient l’émergence de mutants résistants à la fosfomycine et s’est révélée plus bactéricide que la fosfomycine seule.