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Changements du profil des micro-ARN et modifications transcriptomiques cérébrales induits par un retard de croissance intra-utérin chez le rat - 18/06/18

Doi : 10.1016/j.perped.2018.01.026 
Charles Treussart 1, , Julien Pansiot 1, Daniel Vaiman 2, Olivier Baud 1, 3
1 Inserm 1141 et réanimation néonatale, hôpital Robert-Debré, Paris, France 
2 Inserm 1016, institut Cochin, Paris, France 
3 University of Geneva, Geneva, Suisse 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) est une des premières causes de handicap neuro-sensoriel d’origine périnatale. Nous avons récemment décrit une association entre RCIU et des modifications génomiques chez le rat responsable d’une neuro-inflammation et d’une hypomyélinisation. Les micro-ARN sont de courts acides ribonucléiques non codant capable de réprimer la traduction d’un ARN messager. Nous faisons l’hypothèse que les micro-ARN sont dérégulés dans le RCIU et qu’ils participent aux modifications transcriptomiques de gènes cibles responsables d’une dysmaturation cérébrale.

Méthodes

Nous avons étudié un modèle animal de RCIU induit par un régime hypoprotidique isocalorique (modèle « low protein diet » ou LPD) du jour de l’accouplement à la naissance. Les ratons issus de ces portées ont été sacrifiés à P0 et P4, et les micro-ARN ont été extraits de la microglie (à P0 et P4) et des oligodendrocytes (à P4) pour réalisation de micro-arrays. Les ratons du modèle LPD ont été comparés à des ratons contrôles issus de rates ayant reçu un régime standard.

Résultats

Sur 1232 micro-ARN étudiés, 10 et 33 sont dérégulés dans la microglie à P0 et P4, 17 le sont dans les oligodendrocytes à P4. Nous avons identifié 8 gènes cibles communs à ces micro-ARN et dont l’expression est significativement modifiée à P4 : Ctse et Cyr61 (uprégulés), NeuroD1, Gnao1, Cdk5r1 et Negr1 (downrégulés) dans la microglie et Astn1 (uprégulé) et Dpysl4 (downrégulé) dans les oligodendrocytes. Ctse et Cdk5r1 ont une activité pro-inflammatoire tandis que Cyr61, NeuroD1, Negr1 et Dpysl4 favorisent la croissance neuritique, la neurogenèse et la différenciation neuronale. Enfin, Astn1 est une molécule d’adhésion permettant la migration des neuroblastes le long des fibres gliales. Son expression est augmentée dans le RCIU et est associée à un déficit de développement cérébelleux, et des anomalies gliales. La confirmation de l’interaction entre ces micro-ARN et les gènes cibles est en cours par co-transfection cellulaire.

Conclusion

Il existe des modifications d’expression des micro-ARN dans la microglie et les oligodendrocytes des ratons atteints de RCIU dont les gènes cibles sont impliqués dans la régulation microgliale, la neurogenèse et la différenciation neuronale.

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