La résistance des prolactinomes au traitement par agonistes dopaminergiques (AD) est définie par l’impossibilité d’obtenir une normoprolactinémie et une réduction tumorale d’au moins 50 % sous doses maximales tolérées. Rare en cas de microprolactinome, elle est plus fréquente en cas de macroprolactinome (prévalence : 30 % pour la BRC et 5–10 % pour la CAB). Les deux principaux facteurs prédictifs sont le sexe masculin et le caractère invasif. Chez tout patient résistant à la BRC, la CAB doit être essayée car elle normalise la prolactine dans 80 % des cas. Tant que des effets indésirables ne se développent pas, une augmentation progressive des doses de CAB est une option raisonnable, avec l’espoir qu’une réduction de dose ultérieure sera possible. Alternativement, le maintien d’une dose suboptimale de CAB peut conduire à un contrôle hormonal progressif après plusieurs mois chez 50 % des patients. Une résistance complète à la CAB est rare. Dans une étude portant sur 122 patients avec macroprolactinome, 6 % seulement n’étaient pas contrôlés malgré des doses maximales de CAB pendant plus de 12 mois. Un prolactinome résistant, même invasif, est une bonne indication de traitement neurochirurgical visant à une réduction tumorale, ce qui permet souvent d’améliorer le contrôle médical ultérieur. Pour les patients porteurs de prolactinomes agressifs, une radiothérapie peut aussi être envisagée. Cependant, les effets anti-sécrétoires maximaux ne sont atteints qu’après de nombreuses années et la prolactinémie ne se normalise que dans un tiers des cas. Enfin, le témozolomide peut-être une option thérapeutique dans les prolactinomes malins ou agressifs.