L’hème, un nouveau ligand du récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) - 17/09/18
Résumé |
Introduction |
Le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) est une microangiopathie thrombotique rénale caractérisée par une hémolyse mécanique et une suractivation du complément. Il est démontré que l’hème, dérivé de l’hémolyse, lie C3a, amplifiant ainsi l’activation du complément. Les mécanismes d’action du complexe hème-C3a sont inconnus. Une interaction du C3a avec le Récepteur aux produits de glycation avancée (RAGE) est rapportée. RAGE, récepteur multi-ligands ubiquitaire, est impliqué dans différentes pathologies à tropisme rénal (néphropathie diabétique, lupique, polykystose) mais aucun rôle dans le SHUa n’est décrit à ce jour. Notre objectif était ainsi d’analyser l’interaction C3a-RAGE en conditions hémolytiques.
Patients/Matériels et méthodes |
Les interactions entre RAGE, l’hème et C3a étaient étudiées en résonance plasmonique de surface (SPR), spectrophotométrie et chromatographie d’exclusion sérique. Pour analyser in vivo l’impact de RAGE en conditions hémolytiques, des souris C57Bl/6 RAGE−/− et leurs contrôles+/+littermates recevaient±une injection intrapéritonéale d’hème (50, 100, 200μmol/kg) avant sacrifice à 16h. L’expression rénale des gènes de RAGE et de marqueurs inflammatoires (IL1β, IL6, TNFα) était étudiée par RTqPCR.
Observation/Résultats |
En SPR, le RAGE recombinant liait la carboxyméthyllysine, son principal ligand connu, mais l’interaction RAGE-C3a restait indétectable. A contrario, C3a exposé à l’hème liait le RAGE avec une haute affinité. Cette interaction était donc médiée par l’hème, qui liait RAGE de façon dose-dépendante. L’immobilisation des différents domaines de RAGE permettait d’identifier le site de liaison de l’hème sur le domaine V. L’interaction domaine V-hème était très affine et spécifique, alors que l’hème ne se liait pas aux domaines C1 et C2. Cette liaison était confirmée en spectroscopie et chromatographie d’exclusion. In vivo, l’injection d’hème à des souris induisait une augmentation dose-dépendante de l’expression de RAGE ainsi que l’activation du complément au niveau rénal, menant au clivage du C3 et la génération de fragments d’activation du C3 sur l’endothélium glomérulaire. Nous observions également une augmentation dose-dépendante de l’expression rénale des marqueurs de l’inflammation, quantifiée à la condition hème 200μM/kg autour de ×4, ×200 et ×3,5 pour IL1β, IL6 et TNFα respectivement par rapport au contrôle (PBS). Les analyses préliminaires montraient une élévation moindre de l’expression de ces gènes chez les souris RAGE−/−, dans les mêmes conditions : ×1,5, ×50 et ×2 respectivement.
Discussion/Conclusion |
Ce travail révèle RAGE comme un nouveau récepteur de l’hème. En conditions hémolytiques, les souris RAGE−/− semblent en partie protégées de l’inflammation au niveau rénal, ouvrant des perspectives thérapeutiques dans les maladies hémolytiques via les molécules anti-RAGE.
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Vol 14 - N° 5
P. 269-270 - septembre 2018 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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