Le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) est une microangiopathie thrombotique (MAT) sévère, essentiellement rénale, caractérisée par une anémie hémolytique, une thrombopénie et une insuffisance rénale aiguë. Le SHUa est associé à une hyper-activation de la voie alterne du complément (VA), liée à des anomalies génétiques des protéines régulatrices, notamment le facteur H (FH). L’hème, facteur endothélio-toxique libéré lors d’une hémolyse, a récemment été identifié comme activateur de la VA. Cependant, son rôle ainsi que celui de l’hémolyse dans la physiopathologie du SHUa reste méconnu. Notre objectif a été d’étudier le rôle in vivo de ces derniers dans la genèse des lésions de MAT dans le SHUa.

Pour explorer l’impact de l’hémolyse sur l’apparition de MAT, nous avons injecté de la phénylhydrazine en intra-péritonéale, un agent chimique hémolytique, chez des souris transgéniques déficitaires en FH hépatique versus des souris témoins. Ces souris n’expriment plus que 20 % de FH circulant et sont susceptibles de développer un SHUa après un évènement déclenchant (e.g. sérum néphrotoxique). Les paramètres hématologiques (plaquettes, hématocrite), histologiques (thrombus) et la fonction rénale (urée, protéinurie, hématurie) ont été analysés à j1, j2 et j4 post-injection. L’expression de marqueurs d’atteinte rénale (NGAL, Kim-1), de lésion endothéliale (P-selectine, VCAM, ICAM), de prolifération cellulaire (Ki67), des systèmes du complément (FH, C3, C5b9) et de la coagulation (Thrombomoduline, PAI, Facteur tissulaire) ont été étudiés : soit par RT-qPCR, immunohistochimie et immunofluorescence au niveau rénal, soit par Western Blot au niveau plasmatique.

Contrairement aux souris témoins, les souris déficitaires en FH hépatique ont développés un tableau de MAT dès j2 associant insuffisance rénale aiguë, thrombopénie et apparition de thrombi fibrinoplaquettaires principalement artériolaires. En parallèle, une activation glomérulaire du complément et une agression de l’endothélium sont retrouvées. L’analyse transcriptomique a révélé une augmentation des marqueurs de souffrance rénale et endothéliale, ainsi qu’une activation de l’hémostase et un défaut de fibrinolyse.

En cas de susceptibilité génétique conduisant à une dérégulation du complément, comme dans le SHUa, l’hémolyse massive favorise l’apparition des lésions de MAT. Ces dernières sont induites par une sur-activation du complément et par une agression endothéliale. Ces résultats ouvrent vers de nouvelles thérapeutiques dans le SHUa ciblant l’hémolyse.