Mutation intronique possiblement associée à une néphronophtise : intérêt du séquençage génome entier - 17/09/18
Résumé |
Introduction |
Avec plus d’une vingtaine de gènes impliqués, la néphronophtise est une pathologie hautement polymorphe tant par son phénotype que son génotype. L’observation familiale que nous rapportons illustre (i) l’intérêt diagnostique de l’analyse du génome entier au cours de tableaux phénotypiques complexes évocateur de néphronophtise et (ii) l’impact probable d’une mutation intronique dans la genèse de cette pathologie.
Observation |
Un patient actuellement âgé de 29 ans développe dès l’âge d’un an une insuffisance rénale chronique, de profil tubulo-interstitiel, qui devient terminale dès 10 ans. Après échec d’une première greffe, il est repris en charge en dialyse à 20 ans. Des drusens rétiniens étaient mis en évidence dès l’âge de 10 ans. Il développe un tableau de cholestase anictérique, connu depuis l’enfance. À 27 ans, la cholestase s’aggrave de manière brutale. Le bilan étiologique hépatique est négatif. Devant la cholestase réfractaire persistante, une transplantation combinée foie+rein est réalisée. La pièce d’hépatectomie retrouve des aspects compatibles avec une fibrose hépatique congénitale.
Sa sœur cadette, actuellement âgée de 20 ans, présentait dès 5 ans des reins hyperéchogènes, non kystiques, et une protéinurie tubululaire. Progressivement apparaît une insuffisance rénale chronique terminale. Une transplantation préemptive est réalisée à 12 ans. Des drusens rétiniens sont observés dès 5 ans. Aucune anomalie hépatique n’est observée.
Leur frère aîné est indemne de toute pathologie.
Discussion |
L’analyse du génome entier de l’ensemble de la fratrie, et de leurs parents, met en évidence, pour le frère et la sœur atteints, une hétérozygotie composite touchant le gène NPHP3 (codant pour la néphrocystine-3) avec un variant paternel c.520-1G>T, et un second variant maternel c.671-996C>G. Le variant paternel (non décrit jusqu’à présent) affecte un site d’excision épissage de l’intron 2 du gène. Le variant maternel (également non rapporté), affecte l’intron 3 et entraîne l’insertion d’un exon cryptique de 163pb issu de l’intron 3. Le séquençage de l’ADN complémentaire confirme les modifications de séquences attribuables à ces variants. Aucune autre mutation affectant des gènes impliqués dans la néphronophtise n’est mis en évidence.
Conclusion |
Cette observation confirme la complexité phénotypique et génotypique de la néphronophtise. Elle suggère également le caractère directement délétère d’une mutation intronique qui ne peut être mise en évidence par une analyse de l’exome, mais uniquement par des analyses du génome dans sa globalité.
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Vol 14 - N° 5
P. 344 - septembre 2018 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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