La maladie de dépôts de chaînes lourdes monoclonales (= heavy chain deposition disease ou HCDD) est une gammapathie monoclonale rare de signification rénale (= monoclonal gammopathy of renal significance ou MGRS). Elle se caractérise par la présence de dépôts amorphes de chaînes lourdes d’immunoglobulines monoclonales tronquées le long des membranes basales glomérulaires et tubulaires du rein mais aussi d’autres organes. La principale caractéristique moléculaire de ces chaînes lourdes pathogènes est l’absence récurrente du premier exon du domaine constant CH1 permettant leur sécrétion en l’absence d’une chaîne légère d’immunoglobuline. Cependant, les mécanismes moléculaires menant à la production d’une chaîne lourde tronquée sont encore inconnus.

Dans la présente étude, nous avons effectué une caractérisation moléculaire complète des fragments d’immunoglobulines produits par le clone plasmocytaire d’un patient.

En plus de la délétion génomique du domaine CH1 de la chaîne lourde, nous avons montré que le même clone plasmocytaire produisait une chaîne légère monoclonale tronquée. Lorsqu’elle est exprimée dans la lignée plasmocytaire murine sp2/0, cette chaîne légère tronquée ne peut s’associer ni avec la chaîne lourde pathogène ni avec la chaîne lourde reconstituée avec un domaine CH1. Dans ce modèle cellulaire expérimental, nous montrons que la délétion du CH1 réduit le stress du réticulum endoplasmique induit par la rétention intracellulaire de la chaîne lourde complète isolée.

Nous émettons ainsi l’hypothèse que l’altération de la chaîne légère est l’événement inaugural menant à la production d’une chaîne lourde tronquée et finalement à l’apparition de la maladie de dépôts de chaînes lourdes monoclonales.