À partir d’une étude transcriptomique différentielle de rein de rats hypertendus et néphrotiques, nous avons identifié et étudié, pour la première fois, l’Isthmine-1 (ISM-1), une molécule impliquée dans le syndrome néphrotique (SN).

L’immunohistochimie montre que l’ISM-1 est exprimée physiologiquement dans le rein chez le rat, la souris et chez l’homme. Son expression est podocytaire en microscopie électronique, confirmée par une co-localisation avec la néphrine. Puisque ses deux récepteurs : l’intégrine alphaV beta5 et GRP78 (Bip) sont connus pour être impliqués respectivement dans la perméabilité vasculaire et dans des glomérulopathies, nous avons étudié l’ISM-1 au cours de 2 modèles expérimentaux de SN chez le rat par l’injection de puromycine d’aminonucléoside (PAN) et d’adriamycine (ADR). Dans ces 2 modèles, nous avons observé une augmentation du taux d’ARNm d’ISM-1 ainsi que de ses récepteurs dans les glomérules isolés, contrastant avec la diminution de l’expression de la néphrine. Afin de démontrer l’implication de l’ISM-1 dans le SN, nous avons inhibé son expression par l’administration d’antisens anti-ISM-1 à des rats néphrotiques PAN et ADR. Chez les rats PAN, l’inhibition de l’ISM-1 ne modifie pas l’évolution de la maladie probablement par une sévérité importante du modèle. Nous poursuivons l’investigation des rats ADR dont le développement de la maladie est plus progressif. En parallèle, nous avons incubé des podocytes humains en culture avec des doses croissantes d’ISM-1 recombinante et observé une diminution de la viabilité cellulaire. Cette baisse de la viabilité des podocytes s’accompagne d’une inhibition de l’autophagie visible par l’accumulation de la protéine P62 et d’une induction de la caspase 8 active, protéine impliquée dans l’apoptose. L’immuno-précipitation de GRP78 et de l’intégrine avb5 à partir des glomérules nous a permis de confirmer l’interaction de l’ISM-1 et avec ses récepteurs dans le rein.

Nous développons actuellement des vecteurs viraux qui seront injectés à la souris pour induire une forte expression d’ISM-1. Nous attendons que ces souris développent une maladie glomérulaire.

Nos résultats montrent pour la première fois que l’ISM-1 a une expression physiologique podocytaire. Son expression et celle de ses récepteurs sont augmentées au cours des syndromes néphrotiques expérimentaux. In vitro, L’ISM-1 semble avoir un rôle délétère sur les podocytes par inhibition de l’autophagie.