La glomérulonéphrite extramembraneuse est la première cause de syndrome néphrotique chez l’adulte. L’évolution de cette pathologie est variable mais la découverte de PLA2R1 comme cible antigénique a permis d’identifier de nouveaux marqueurs prédictifs de son évolution comme le titre d’anticorps ou le mécanisme d’épitope spreading. Cependant, le caractère pathogène des anticorps anti-PLA2R1 n’est actuellement pas démontré.

Notre objectif est de démontrer, in vitro, le rôle pathogène des anticorps anti-PLA2R1 dans la glomérulonéphrite extramembraneuse.

Dans une cohorte de 46 patients, nous avons caractérisé les domaines reconnus par les anticorps anti-PLA2R1 (CysR, C1, C7) ainsi que les sous-classes d’immunoglobulines reconnaissant PLA2R1 pour chaque domaine. Nous avons ensuite incubé des cellules HEK transfectées ou non avec le récepteur PLA2R1 en présence de sérum des patients de notre cohorte ou en présence de 20 sérums de patients sains, après ajout de complément. Sur le modèle des cross-matchs, nous avons ensuite mesuré la cytotoxicité grâce au fluoroquench après lecture en double aveugle.

Parmi les 46 patients, 19 présentaient des IgG4 dirigés contre CysR seulement (« non spreaders ») et 27 présentaient des IgG4 contre au moins 2 domaines de PLA2R1 (« Spreaders »).

Cinq patients présentaient des IgG1 contre PLA2R1, 1 patient présentait des IgG2 contre PLA2R1 et 13 patients présentaient des IgG3 contre PLA2R1. Aucun patient ne présentait d’IgG1, d’IgG2 ou d’IgG3 dirigée contre C1 ou C7.

Lors des tests préliminaires de cytotoxicité, la mortalité cellulaire des cellules transfectées avec PLA2R1 en présence de sérum de patient sain et de complément était inférieure à 10 % alors qu’en présence de sérum de patient porteur d’une glomérulonéphrite extramembraneuse et de complément, la mortalité cellulaire était supérieure à 90 %.

Cette étude montre donc que le mécanisme d’épitope spreading, récemment découvert et concernant 59 % des patients de notre cohorte, est spécifique des IgG4, phénomène encore inconnu. Cette étude met également en évidence la pathogénicité des anticorps anti-PLA2R1 dans la glomérulonéphrite extramembraneuse in vitro, phénomène jusqu’à présent jamais démontrée.

La prochaine étape de notre étude sera de tester l’ensemble de notre cohorte puis d’identifier le rôle du complément grâce à ce même modèle en présence ou en absence de complément puis après ajout d’inhibiteurs des différentes voies du complément. Cette étude pourrait ainsi mener à l’essai de nouvelles thérapeutiques comme les inhibiteurs du complément.