Les maladies métaboliques du foie non liées à l’alcool (NAFLD pour « Non Alcoholic Fatty Liver Disease ») atteignant actuellement 30 % de la population générale, font partie des affections soumises à un dimorphisme sexuel. En effet, plusieurs études épidémiologies montrent une protection des femmes avant la ménopause vis-à-vis des NAFLD. La mise en place de modèles animaux fiables est indispensable pour l’étude de cette protection. L’objectif de notre étude est d’évaluer l’influence du sexe dans différents modèles murins de stéatose et de NASH et permettre d’identifier un modèle qui se rapproche au plus près du dimorphisme sexuel retrouvé chez l’Homme.

Cent-vingt souris C57BL/6J mâles et femelles ont reçu différents régimes hypercaloriques : hyperlipidique (High Fat Diet), carencé en choline (CDHFD), enrichi en cholestérol (Western Diet) et co-administré avec de l’eau de boisson contenant du glucose et du fructose (Western diet & sucres). Ces régimes ont été donnés pendant 15 semaines ad libitum (n=12 par groupe) et des analyses fonctionnelles ont été réalisées (tolérance au glucose, glycémie à jeûn). Les souris ont été sacrifiées au terme du suivi, à l’âge de 6 mois avant des analyses combinant biochimie, histologie et biologie moléculaire (transcriptomique).

Nos analyses montrent que le régime de type Western Diet hyperlipidique et enrichi en cholestérol (4,5kcal/gramme, lipides 42 %, glucides 42,7 %, protéines 15,2 %, cholestérol 0,2 %) induit un phénotype fortement dimorphique quant à l’apparition d’une NASH. Les souris mâles présentent une stéatose majeure associée à une inflammation sévère et une fibrose. Les femelles présentent une stéatose beaucoup plus modérée (triglycérides intrahépatiques mesurés à 305 versus 893μg/mg chez les mâles, p<0,0001). Il existe une obésité et une intolérance au glucose chez les 2 sexes. En revanche, il existe une insulino-résistance chez les mâles plus sévère que chez les femelles (respectivement HOMA-IR à 51,0 versus 13,1, p=0,0041). La cytolyse chez les mâles est significativement plus élevée que chez les femelles (ALAT à 115 versus 51 U/L, p=0,002). Enfin, l’étude par approche transcriptomique montre que les réponses transcriptionnelles induites par le régime sont très contrastées entre les mâles et les femelles.

Le régime Western Diet permet d’obtenir une réelle NASH associée à une fibrose beaucoup plus importante chez les mâles que chez les femelles. Ces résultats suggèrent un effet possible du cholestérol alimentaire dans l’étiologie de la NASH. L’obtention de ce phénotype permettra d’étudier les mécanismes impliqués dans la protection des femelles et notamment le rôle des estrogènes.