Des études récentes ont mis en évidence le rôle du « Fibroblast Growth Factor 21 » (FGF21), une hormone principalement produite par les hépatocytes, dans le contrôle central de la préférence aux sucres et à l’alcool. Cette régulation met en jeu le facteur de transcription « Carbohydrate Response Element Binding Protein » (ChREBP) activé en réponse à une consommation de sucre. De façon étonnante, FGF21 est aussi une hormone dont l’expression est fortement induite lors du jeûne, cette régulation à jeûn dépend de l’isotype alpha des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysome (PPARalpha). Dans ce travail nous avons voulu savoir s’il existe une co-régulation spécifique par ChREBP et par PPARalpha de FGF21 et analyser l’importance de PPARalpha dans la réponse à une consommation de sucres.

Nous avons utilisé une approche de biologie des systèmes afin d’analyser les réponses transcriptionelles aux sucres (glucose ou fructose apporté par l’eau de boisson pendant 24h) et au jeûne (24h) afin d’identifier les marqueurs spécifiques de chacune de ces conditions nutritionnelles chez la souris. Puis nous avons analysé les conséquences d’une invalidation hépatocytaire de PPARalpha sur ces réponses in vivo et en particulier sur l’expression de FGF21 (mRNA, protéine). Enfin, nous avons réalisé des tests de préférence au saccharose chez différents modèles murins.

Nos résultats montrent que FGF21 est une des très rares protéines induites par une régulation transcriptionnelle hépatique en réponse à des stimuli anaboliques (glucose, fructose) ainsi que par un stimulus catabolique (jeûne de 24h). En condition nourrie comme lors du jeûne, PPARalpha hépatocytaire est nécessaire à l’expression de FGF21 chez les souris. De façon remarquable, l’induction de ChREBP par une consommation de sucre n’est pas suffisante pour induire FGF21 en absence de PPARalpha. PPARalpha est donc un facteur de transcription requis pour l’induction de FGF21 quel que soit l’état nutritionnel. Au niveau moléculaire, PPARalpha est nécessaire à l’accessibilité de ChREBP au promoteur de FGF21. Au niveau fonctionnel, l’absence de PPARalpha hépatocytaire se traduit par un défaut de production de FGF21 et par une nette augmentation de la préférence au saccharose in vivo.

Nos résultats mettent en évidence le caractère exceptionnel de FGF21, une protéine hépatique induite par des situations nutritionnelles contrastées (consommation de sucre et jeûne) et le rôle essentiel de PPARalpha hépatocytaire dans le contrôle de FGF21 dans ces deux situations. PPARalpha hépatocytaire influe sur l’accessibilité de ChREBP au promoteur de FGF21 contrôlant ainsi la production de l’hormone et son effet central sur la préférence au sucre. PPARalpha est la cible de nombreux stimuli hormonaux et nutritionnels qui pourraient modifier son activité hépatique et la production de FGF21, influant ainsi sur le comportement alimentaire.