Des études montrent que l’accumulation de lipides dans l’hypothalamus serait responsable de l’installation d’une lipotoxicité centrale. Ce phénomène pourrait jouer un rôle dans l’apparition d’une insulinorésistance périphérique et du diabète de type 2 en dérégulant le contrôle nerveux de l’homéostasie glucidique. L’accumulation des céramides est impliquée dans le développement d’une lipotoxicité des tissus périphériques. L’objectif de cette étude est de déterminer le rôle du métabolisme des céramides au niveau hypothalamique dans l’installation d’une insulinorésistance centrale et d’étudier les mécanismes impliqués. Nous avons déterminé le rôle du métabolisme des céramides hypothalamiques dans la dérégulation de l’homéostasie glucidique induite par l’obésité.

L’installation d’une insulinorésistance centrale est étudiée à l’aide d’approches in vitro, en utilisant des cellules hypothalamiques de souris GT1-7 traitées avec 1mM de palmitate (acide gras saturé) pendant 24h. L’insulinorésistance est mesurée par quantification d’Akt phosphorylée (western blot). Les céramides sont quantifiés par lipidomique, l’expression d’ARNm codant pour les gènes de la voie de synthèse de novo des céramides par qRT-PCR.

Des rats Zucker obèses sont perfusés avec la myriocine (inhibiteur de la synthèse de novo des céramides) en ICV pendant 21jours. Des tests de sensibilité à l’insuline et de tolérance au glucose sont réalisés. À la fin du traitement, ils reçoivent une injection ICV d’insuline, l’insulinorésistance hypothalamique est mesurée et les céramides sont quantifiés. Les îlots de Langerhans sont isolés pour des tests de sécrétion d’insuline in vitro.

Nous avons mis en évidence une insulinorésistance dans la lignée hypothalamique GT1-7 traitées avec le palmitate qui s’accompagne d’une accumulation de céramides. En présence de myriocine, les céramides ne sont plus accumulés et le l’insulinorésistance induite par le palmitate est contre-carrée. L’action insulinorésistante des céramides à la périphérie est connue pour être médiée par la PKC ζ. En utilisant un inhibiteur et un virus contre PKC ζ, nous avons également montré que le palmitate n’est plus capable d’induire une insulinorésistance et ce malgré la présence d’une accumulation de céramides.

Chez le rat Zucker obèse, nous mise en évidence une accumulation de céramides hypothalamiques qui est contre-carrée par la myriocine. Ceci est associé avec une amélioration de la sensibilité à l’insuline dans l’hypothalamus. De façon, intéressante, ces animaux améliorent leur tolérance au glucose associé à une augmentation de la sécrétion d’insuline. Les îlots de Langerhans isolés à partir de ces rats présentent une capacité sécrétoire augmentée lors du traitement avec la myriocine.

Au final, notre étude révèle que la lipotoxicité hypothalamique est associée à une accumulation de céramides dans cette structure, responsable de l’installation d’une insulinorésistance. Ces résultats mettent également en évidence le rôle clé du métabolisme des céramides au niveau de l’hypothalamus dans la dérégulation du contrôle nerveux de l’homéostasie glucidique induit par l’obésité.