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Résultats cardiaques au long cours du traitement par migalastat chez des patients atteints de la maladie de Fabry : résultats des essais cliniques de Phase 3 - 28/11/18

Doi : 10.1016/j.revmed.2018.10.166 
D. Germain 1, , R. Schiffmann 2, A. Jovanovic 3, U. Feldt-Rasmussen 4, D. Bichet 5, D. Hugues 6, J. Castelli 7
1 Service de génétique médicale, université de Versailles-St Quentin-en-Yvelines (UVSQ), Montigny, Garches 
2 Institute of metabolic disease, Baylor Research Institut, Dallas, États-Unis 
3 Department of endocrinology and metabolic medicine, Royal Free Hospital, Manchester, Royaume Uni 
4 Service d’endocrinologie, Rigshôpital, Unversisty, Copenhague, Danemark 
5 Service de néphrologie, université de Montréal, Pavillon Roger-Gaudry, Montréal, Canada 
6 Institute of metabolic disease, Royal Free Hospital, Londres, Royaume Uni 
7 Recherche et développement, Amicus Therapeutics Inc, Cranbury Township, États-Unis 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Évaluer les effets au long cours du migalastat sur la morphologie et la fonction cardiaque (évaluées par lecture centralisée des échocardiographies) chez des patients atteints de la maladie de Fabry, porteurs de mutations sensibles du gène GLA selon le Migalastat Amenability Assay, et recrutés dans deux essais randomisés de Phase 3 : FACETS et ATTRACT.

Patients et méthodes

FACETS est un essai de phase 3 avec une 1re phase d’une durée de 6 mois randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, évaluant l’efficacité, la sécurité et la pharmacodynamie du migalastat administré à la dose de 150mg un jour sur deux, suivie d’une étude d’extension de 18 mois consistant en l’ administration en ouvert de migalastat chez des patients naïfs de traitement enzymatique de substitution (TES). Les patients ayant terminé l’étude FACETS furent éligibles pour participer à une étude d’extension en ouvert (étude 041).

ATTRACT est un essai de phase 3 randomisé en ouvert, comparant l’efficacité et la sécurité du migalastat et du TES sur une période de 18 mois, suivie d’une phase d’extension en ouvert (12 mois) où tous les patients étaient traités par migalastat ; il fut conduit chez des patients préalablement traités par TES pendant au moins 12 mois.

Résultats

Étude FACETS et étude d’extension 041.

À l’inclusion, la masse ventriculaire gauche indexée (MVGi) moyenne était égale à 96,5g/m2 (n=44). Une réduction moyenne statistiquement significative de la MVGi a été observée par rapport à la baseline après 24 mois de traitement par le migalastat. Celle-ci s’est maintenue à 48 mois (n=18). La majorité des patients présentant une HVG à l’inclusion ont présenté une réduction de la MVGi, avec normalisation dans la moitié des cas à 48 mois.

Étude ATTRACT.

À l’inclusion, la MVGi moyenne était de 94,6g/m2 (n=30) chez les patients randomisés dans le groupe migalastat et 88,5g/m2 (n=13) chez les patients randomisés dans le groupe TES. Une réduction statistiquement significative de la MVGi fut observée après 18 mois de traitement par migalastat mais pas dans le groupe TES. Cette réduction s’est maintenue pendant la phase en ouvert de 12 mois de traitement chez les patients sous migalastat (Mois 30 ; −3,8g/m2 [IC à 95 % −8,9, 1,3] ; n=28).

Parmi les patients présentant une HVG à baseline, la MVGi diminua significativement dans le groupe migalastat mais pas dans le groupe TES.

Conclusion

Dans les études FACETS et ATTRACT, le traitement au long cours (48 mois) par migalastat fut associé à une diminution de la MVG, avec régression de l’HVG.

Ces effets bénéfiques à long terme sur la morphologie cardiaque suggèrent que le migalastat est potentiellement capable de réduire le risque de complications cardiaques associées à la maladie de Fabry.

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Vol 39 - N° S2

P. A187 - décembre 2018 Retour au numéro
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