Efficacité de la vaccination thérapeutique anti-interféron alpha appliquée à un modèle de syndrome de Sjögren - 28/11/18
Résumé |
Introduction |
Le syndrome de Sjögren (SS), deuxième maladie auto-immune systémique en termes de fréquence, peut toucher de nombreux organes, entraîne parfois des complications pouvant engager le pronostic vital et est toujours responsable d’une altération significative de la qualité de vie.
À l’heure actuelle, aucun traitement de fond n’a été validé pour cette maladie, mais depuis plusieurs années, de nombreuses études ont démontré l’implication de la voie de l’IFN de type 1 dans sa physiopathologie. L’objectif principal de notre travail a été d’évaluer l’efficacité thérapeutique du blocage de cette voie in vivo.
Dans ce but, une stratégie de vaccination thérapeutique basée sur un nouvel immunogène appelé IFN-kinoïde (IFN-K), composé de la cytokine (IFNα) liée à une protéine porteuse, la Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), permettant la synthèse de taux élevés d’anticorps polyclonaux neutralisants anti-IFNα, a été testée dans un modèle murin de SS (souris MRL/lpr).
Matériels et méthodes |
Deux groupes (un par adjuvant) de 26 femelles MRL/lpr, modèle murin (à développement spontané) reconnu de SjS (atteintes salivaire, lacrymale, neurologique périphérique et centrale, auto-immunité), ont été divisés en 4 bras de traitement. Un bras recevant l’IFN-K (n=7) et trois bras servant de contrôles, souris non traitées (NT, n=6), phosphate buffered saline (PBS, n=6), et KLH (n=7), à chaque fois associés à un adjuvant selon le groupe (water-in oil, ISA51 ou oil-in-water, SWE01, proche du MF59).
Les administrations (IFN-K, KLH ou PBS) ont été réalisées dès 8 semaines de vie, selon le schéma j0, j7, j28, j56, j84, avec un suivi jusqu’à j122. Des prélèvements sanguins ont été réalisés à j-11 et 10jours après chaque administration. Des tests fonctionnels ont été réalisés avant, au milieu et à la fin du suivi, juste avant la mise à mort des souris et le recueil des organes d’intérêt.
Résultats |
Quel que soit l’adjuvant utilisé, les souris traitées par IFN-K ont présenté des atteintes salivaires, lacrymales et neurologiques périphériques significativement moins sévères que leurs contrôles à la fin de l’étude, ainsi que des taux élevés d’anticorps anti-IFNα. Nous avons aussi mis au point un score d’activité global (MuSSDAI), calqué sur les items de l’ESSDAI applicables à notre modèle murin, qui était significativement plus faible dans les groupes traités par rapport aux contrôles. Ces données fonctionnelles ont été confirmées au niveau histologique, dans les deux groupes pour l’atteinte salivaire, et uniquement dans le groupe SWE01 pour l’atteinte lacrymale. Les anticorps anti-IFNα induits par l’association IFN-K+SWE01 avaient des capacités de neutralisation environ 10 fois supérieures à ceux induits quand l’adjuvant était l’ISA51, avec des données concordantes en ELISpot B, mais aussi concernant la réduction de la signature IFN de type 1 (évaluée sur les ganglions lymphatiques de la sphère ORL par RTqPCR s’intéressant à 84 gènes régulés par l’IFN). Nous n’avons par ailleurs pas retrouvé d’éléments en faveur d’une immunité T anti-IFNα (qui pourrait être délétère), ni en ELISpot T IFNγ ni en cytométrie en flux, avec toutefois des résultats plus difficiles d’interprétation.
Les atteinte rénale (protéinurie, score histologique) et neurologique centrale (tests de la nage forcée, de l’open field et test au sucrose) n’étaient pas différentes entre les groupes.
Conclusion |
Cette « preuve de concept » chez l’animal ouvre la porte au développement clinique de l’IFN-K dans le SS, d’autant que les résultats de l’essai de phase IIb mené dans le lupus systémique semblent intéressants, d’après les premières communications sur le sujet (été 2018).
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Vol 39 - N° S2
P. A73 - décembre 2018 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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