Le nivolumab et le pembrolizumab, deux anti-PD1, ainsi que l’ipilimumab, un anti-CTLA4, sont des inhibiteurs de check point (ICI) pouvant entraîner des effets secondaires immunologiques (irAE). Les facteurs prédictifs d’irAE sont mal identifiés. sont pas connus. L’influence du groupe HLA sur le profil d’activation du système immunitaire induit par l’ICI n’est pas connue. Notre objectif était d’identifier des facteurs prédictifs d’irAE, notamment d’irAE graves, sous ICI.

Cohorte en vie réelle rétrospective de tous les patients consécutifs majeurs ayant reçu nivolumab ou pembrolizumab seul hors essai thérapeutique pour un mélanome ou un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) dans notre centre, identifiés via le registre exhaustif de la pharmacie. De plus, une détermination de résolution intermédiaire du groupe HLA A, B, et DRB1 était proposée rétrospectivement aux patients traités par nivolumab, pembrolizumab ou ipilimumab ayant présenté un irAE de grade supérieur ou égal à 2, ayant nécessité soit une hospitalisation, soit une corticothérapie systémique ou un traitement immunosuppresseur, soit l’arrêt de l’ICI. La fréquence attendue des phénotypes du HLA était définie en utilisant les 1014 volontaires sains s’étant inscrits pour le don de moelle osseuse dans notre région du 1er janvier 2016 au 31 décembre 2017.

Au total, 311 patients ont été inclus du 15 septembre 2014 au 30 décembre 2016. Parmi eux, 194 patients étaient des hommes (62,4 %), d’âge médian de 64 ans (de 18 à 89 ans). Les patients étaient atteints de mélanome dans 120 cas (38,6 %), et de CBNPC dans 191 cas (61,4 %) ; 241 (77,5 %) étaient traités par nivolumab, et 70 (22,5 %) par pembrolizumab. Au cours du suivi, d’une durée médiane de 9,7 mois, 166 irAE étaient observés chez 116 patients (37,3 %), de grade 3–5 chez 22 patients (7,1 %). La médiane de survie sans irAE était de 13,1 mois (0,3–37,3). En analyse univariée, le mélanome, une durée d’évolution tumorale≥2,8 années, un nombre de perfusions d’anti-PD1≥7 et le délai avant la meilleure réponse tumorale observée>3 mois étaient significativement associés à une diminution de la survie sans irAE. En analyse multivariée, le risque d’irAE était significativement augmenté en cas de durée de la maladie≥2,8 années (HR 1,64, p=0,011) et chez les patients ayant reçu au moins 7 perfusions d’anti-PD1 (HR 1,95, p=0,002).

Vingt-neuf patients avaient bénéficié d’un groupage HLA, parmi lesquels 17 patients (58,6 %) atteints de mélanome et 12 patients (41,1 %) atteints de CBNPC. Le traitement était le nivolumab dans 13 cas (44,8 %), le pembrolizumab dans 5 cas (17,2 %), l’ipilimumab dans 3 cas (10,3 %), l’association nivolumab et ipilimumab dans 8 cas (27,6 %). Quarante-cinq irAE étaient observés. Les irAE étaient de grade 3–5 dans 22 cas (78,6 %), nécessitaient une corticothérapie dans 26 cas (89,7 %) et un arrêt de l’ICI dans 26 cas (89,7 %). Les irAE les plus fréquemment observés étaient les hépatites dans 10 cas (34,5 %), les colites dans 10 cas (34,5 %), les irAE endocriniens dans 8 cas (27,6 %). Il n’y avait pas de différence significative entre les fréquences phénotypiques des groupes HLA-A, HLA-B et HLA-DRB1 observées et les fréquences phénotypiques des volontaires sains.

Dans cette étude, nous montrons que le nombre de perfusions d’anti-PD1 augmente significativement le risque de survenue d’irAE, ce qui était attendu compte tenu de l’augmentation de la durée d’exposition. Nous n’avons pas d’hypothèse pour expliquer que le risque de survenue d’irAE est également augmenté par la durée d’évolution du cancer depuis son diagnostic. Une association forte entre la survenue d’irAE et les fréquences phénotypiques des principaux déterminants du groupe HLA nous semble peu probable.

Il est vraisemblablement illusoire d’identifier préalablement tous les patients qui présenteront un irAE sous ICI. Toutefois, préciser les facteurs prédictifs d’irAE, notamment d’irAE graves, pourrait être utile pour guider la décision thérapeutique chez les patients fragiles. D’autres études visant à identifier des paramètres biologiques simples prédictifs d’irAE sont nécessaires.