Dal 2003, data della nostra ultima revisione sulla fisiologia del dolore, sono stati compiuti progressi fenomenali, in particolare nelle aree della biologia molecolare e della neurodiagnostica per immagini funzionale (elettroencefalogramma, tomografia a emissione di positroni e risonanza magnetica). Abbiamo cercato di sintetizzare queste nuove acquisizioni senza dimenticare, peraltro, i fondamenti della fisiologia, per estrarne i dati più solidi. In effetti, questa ricchezza è accompagnata da un paradosso: la traduzione in mezzi terapeutici di queste nuove conoscenze, spesso acquisite con modelli animali, resta deludente. Nella prima parte, affrontiamo i mezzi di esplorazione del sistema del dolore nell'uomo e nell'animale. Nella seconda, presentiamo i meccanismi periferici del sistema nocicettivo. Nella terza, studiamo la profonda trasformazione che questi meccanismi subiscono durante l'infiammazione. Nella quarta, saranno affrontati i meccanismi spinali in condizioni fisiologiche e infiammatorie. I recenti contributi della neurodiagnostica per immagini hanno reso necessario lo sviluppo di un quinto capitolo, dedicato ai meccanismi cerebrali coinvolti nel dolore. Viene valutata la specificità di una rete di strutture cerebrali coinvolte nella percezione del dolore. Un sesto capitolo sarà dedicato ai meccanismi di controllo dell'attività spinale nocicettiva, con particolare attenzione al paradigma di modulazione condizionante del dolore. I primi tre capitoli sono sviluppati in questo articolo (il quarto, il quinto e il sesto capitolo sono sviluppati nell'articolo 36-020-A-20 di questa stessa opera).