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Prevention of pentylenetetrazole-induced kindling and behavioral comorbidities in mice by levetiracetam combined with the GLP-1 agonist liraglutide: Involvement of brain antioxidant and BDNF upregulating properties - 09/12/18

Doi : 10.1016/j.biopha.2018.10.066 
Alana Gomes de Souza a, Adriano José Maia Chaves Filho a, João Victor Souza Oliveira a, Denia Alves Albuquerque de Souza a, Iardja Stéfane Lopes a, Michele Albuquerque Jales de Carvalho a, Klistenes Alves de Lima a, Francisca Cléa Florenço Sousa a, Silvânia Maria Mendes Vasconcelos a, Danielle Macedo a, b, Marta Maria de França Fonteles a, c,
a Drug Research and Development Center, Faculty of Medicine, Universidade Federal do Ceará, Coronel Nunes de Melo 1000, CEP 60.431-270, Fortaleza, Ceará, Brazil 
b National Institute for Translational Medicine (INCT-TM, CNPq), Ribeirão Preto, São Paulo, Brazil 
c Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Odontology and Nursing, Universidade Federal do Ceará, Capitão Francisco Pedro 1210, CEP 60.431-327, Fortaleza, Ceará, Brazil 

Corresponding author at: Capitão Francisco Pedro 1210, CEP 60.431-327, Fortaleza, Ceará, Brazil.Capitão Francisco Pedro 1210CEP 60.431-327FortalezaCearáBrazil

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Highlights

LIRA delayed but not prevented the development of full kindling seizures.
LIRA prevented the depressive-like behavior induced by PTZ and aggravated by LEV.
LIRA + LEV prevented anxiety-like alterations and cognitive impairment induced by PTZ.
LIRA + LEV prevented PTZ-induced brain oxidative changes.
LIRA upregulated BDNF levels in the hippocampus of PTZ-kindling mice.

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Abstract

Kindling is a model for studying epileptogenesis and associated neuropsychiatric conditions. The antiepileptic drug levetiracetam (LEV) presents anti-kindling properties, but some severe neuropsychiatric events, especially depression, have been associated with its use in epileptic patients. The positive modulation of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptors emerged as a potential target for the treatment of epilepsy and other neurological disorders. Here, we investigated behavioral and neurochemical effects of liraglutide (LIRA), a GLP-1 receptor agonist, alone or combined with LEV in mice subjected to PTZ-induced kindling. Male mice received PTZ on alternate days for 21 days. Before PTZ, the animals received LIRA, LEV (alone or in combination with LIRA) or saline. After seizures staging according to Racine’s scale, behavioral evaluations were performed to verify anxiety-, depressive-like and cognitive performance. Brain oxidative alterations and BDNF levels were also measured. LEV showed anti-kindling properties, but aggravated depressive-like behavior in PTZ-kindling. In control conditions, LEV induced a pro-depressant effect and impaired avoidance memory retention. LIRA delayed but did not prevent the full kindling development. LIRA prevented the depressive-like behavior induced by PTZ kindling and PTZ + LEV. LEV + LIRA protected against PTZ-induced anxiety-like alterations and impairments in locomotion and cognition. Furthermore, LEV + LIRA reduced nitrite levels and lipid peroxidation in the hippocampus and prefrontal cortex, while it increased reduced glutathione levels in all evaluated brain areas. LIRA or LEV + LIRA increased hippocampal BDNF levels. In conclusion, our results showed that LIRA can be a promising adjunctive therapy for epilepsy-related neuropsychiatric comorbidities and to improve the management of antiepileptic drug associated behavioral adverse effects.

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Keywords : Epilepsy, Kindling, Liraglutide, Levetiracetam, Oxidative stress, Brain-derived neurotrophic factor


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Vol 109

P. 429-439 - janvier 2019 Retour au numéro
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  • Dietary composition modulates impact of food-added monosodium glutamate on behaviour, metabolic status and cerebral cortical morphology in mice
  • A.Y. Onaolapo, I. Odetunde, A.S. Akintola, M.O. Ogundeji, A. Ajao, A.Y. Obelawo, O.J. Onaolapo
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  • Cardio-protective and antioxidant properties of caffeic acid and chlorogenic acid: Mechanistic role of angiotensin converting enzyme, cholinesterase and arginase activities in cyclosporine induced hypertensive rats
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