L’aripiprazole peut être considéré comme le prototype des antipsychotiques de troisième génération. Ce concept repose sur la notion d’agonisme partiel des récepteurs dopaminergiques de type D2, alors que les molécules des générations précédentes étaient des antagonistes D2. Après un rappel des notions pharmacologiques de base sur lesquelles reposent ces concepts, les mécanismes d’action de ces molécules sont abordés, avec notamment les concepts de fonctionnalité sélective et de ligand biaisé. Une des propriétés pharmacologiques essentielles des agonistes D2, et en particulier de l’aripiprazole, est leur capacité à ne pas induire d’hypersensibilité des récepteurs D2, ainsi qu’à faire rétrocéder celle-ci, une fois induite par un antagoniste D2. En clinique, cela n’est pas sans conséquence sur le choix du traitement initial lors d’un premier épisode psychotique, ainsi que sur le traitement des formes résistantes. Des travaux chez l’animal montrent en outre que l’hypersensibilité des D2 pourrait faire le lit des tendances addictives. Enfin l’incidence pharmacocinétique de l’hypersensibilité D2, tend à la préférence pour les formes à action prolongée des agonistes partiels. La notion d’agonisme partiel pourrait conduire à l’élaboration d’antipsychotiques de quatrième génération, à partir d’une recherche axée sur la sélectivité fonctionnelle.

Aripiprazole may be viewed as the prototype of third-generation antipsychotics. This concept is based on the notion of D2 partial agonism, whereas all molecules of first–and second generation were D2 antagonists. After reviewing the basic pharmacological notions linked to such concepts, the mechanisms of action of these molecules are addressed, with a particular focus on functional selectivity and biased ligand. One of the essential pharmacological properties of D2 agonists, and particularity aripiprazole, is their ability to not induce D2 supersensitivity as well as to reverse this supersensitivity when it has been induced by D2 antagonists. In clinical practice, this impacts the choice of treatment in first episode psychosis as well as in refractory schizophrenia. Animal research shows that D2 supersensitivity could contribute to worsen addictive trends. The pharmacokinetic incidence of D2 supersensitivity tends to favour the long-acting forms of partial agonists. The notion of partial agonism could finally lead to design fourth-generation antipsychotics, on the basis on research focusing on functional selectivity.