La dernière décennie a vu d’importantes avancées dans la compréhension de la biologie et de la génétique du cancer du rein, dont certaines ont modifié radicalement les standards de traitement avec notamment l’émergence des thérapies ciblées. Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) anti-Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) ont significativement amélioré la survie chez les patients atteints d’une maladie métastatique. Cependant, la résistance à ces thérapies ciblées se développe généralement entre 6 et 12 mois. De plus, un sous-groupe de patients (environ 25 %) ne présente aucun bénéfice clinique à l’ITK anti-VEGFR. Deux modèles de résistance tumorale aux ITK ciblant la voie du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ont été proposés : une résistance acquise (adaptative), qui survient après une exposition au traitement (permettant une période de contrôle de la tumeur) et une résistance intrinsèque (préexistante) qui, malgré la présence d’un agent actif, ne montre aucun avantage thérapeutique. La résistance intrinsèque est liée à la redondance tumorale des voies proangiogéniques. La résistance acquise est associée à l’activation de voies alternatives soit par régulation positive de la voie du VEGF, soit par recrutement de facteurs angiogéniques alternatifs responsables de la revascularisation tumorale. Parce que différentes combinaisons et séquences d’ITK sont testées dans des essais cliniques et que l’immunothérapie (seule ou en association) modifie radicalement la prise en charge du patient dans sa maladie métastatique, l’effort actuel vise à identifier les processus de résistances, à en évaluer leur importance et à proposer des approches thérapeutiques rationnelles afin d’obtenir un bénéfice clinique supplémentaire. Notre article résume les différents mécanismes de résistances décrits dans la littérature.

The last decade has seen significant advances in understanding the biology and genetics of kidney cancer, some of which have radically changed treatment standards, including the emergence of targeted therapies. TKIs have significantly improved outcome in patients with metastatic disease. Nevertheless, a subset of patients (approximately 25 %) does not show any clinical benefit from targeted therapies. In many cases, patients initially respond to therapy but resistance to targeted agents has been shown to develop after a median of 6-12 months of treatment. Two general models of tumor resistance to anti-angiogenic agents targeting the VEGF pathway have been proposed: an adaptive (evasive) resistance, which occurs after a prolonged application of a drug (providing a period of tumor control), or intrinsic one (preexisting) non-responsiveness despite the presence of an active agent, showing no therapeutic benefit. Intrinsic resistance is related to tumor redundancy of pro-angiogenic pathways. Acquired resistance is associated with activation of alternative pathways either by upregulation of the VEGF pathway or by recruitment of alternative angiogenic factors responsible for tumor revascularization. Because different combinations and sequences of TKI are tested in clinical trials and immunotherapy (alone or in combination) radically alters patient management in its metastatic disease, the current effort aims at identifying resistance processes, evaluating their importance and proposing rational therapeutic approaches in order to obtain an additional clinical benefit. Our article summarizes the different mechanisms of resistance described in the literature.