La toxicité dermatologique de l’ibrutinib, inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase, est rapportée chez 2 à 27 % des patients. Elle se manifeste principalement par des ecchymoses, des pétéchies, des éruptions purpuriques, des panniculites et une modification progressive des cheveux et des ongles. Une toxicité orale n’a été qu’exceptionnellement rapportée jusqu’ici. Nous décrivons ici trois patients ayant développé sous ibrutinib des ulcérations orales sévères, de grade 3. Cette série représente la première caractérisation clinique d’une stomatite de grade 3 avec cette molécule.

Analyse systématique clinique de cas de toxicités orales développées au cours d’un traitement par ibrutinib et observées conjointement dans deux centres hospitaliers.

Trois patients, traités pour leucémie lymphoïde chronique, étaient adressés pour des lésions buccales hyperalgiques apparues en cours de traitement par ibrutinib (420mg/jour). Le délai d’apparition était de 1 à 16 mois. L’examen clinique révélait des ulcérations aphtoïdes bien circonscrites, entourées d’un halo érythémateux inflammatoire mimant une aphtose majeure. Les lésions concernaient les muqueuses non kératinisées dans tous les cas, avec une atteinte associée de la muqueuse kératinisée chez un patient. Des lésions ecchymotiques cutanées concomitantes étaient observées sur les jambes de deux patients. Les recherches bactério-fongiques et virales in situ et dans le sang étaient négatives. Aucune neutropénie associée n’était notée. Une interruption du traitement, associée à la mise en place de mesures symptomatiques (corticothérapie locale ou systémique, séances de photobiomodulation) permettait la régression complète des lésions en 8 jours. Chez un patient, la reprise du traitement à la même dose entraînait une récurrence rapide des lésions. La réintroduction de l’ibrutinib à un palier inférieur (280mg/j) était finalement possible chez les 3 patients, sans récidive lésionnelle (Annexe A).

La toxicité orale muqueuse observée avec ibrutinib diffère très clairement des mucites chimio-induites et des ulcérations aphtoïdes individualisées avec certaines thérapies ciblées (inhibiteur de mTOR, anti-EGFR, anti-angiogéniques). La pathogenèse des toxicités dermatologiques de l’ibrutinib reste à déterminer et rappellerait une réponse immunitaire cellulaire adaptative. De plus, bien que l’ibrutinib démontre une sélectivité élevée pour la tyrosine kinase de Bruton, il exerce également des effets inhibiteurs sur d’autres kinases, notamment par liaison irréversible au récepteur de l’EGF.

L’ibrutinib peut induire le développement d’une stomatite sévère nécessitant une interruption temporaire du traitement. Dans notre expérience, une corticothérapie courte associée permet la régression rapide des ulcérations. Les résultats observés chez nos patients suggèrent enfin que l’ibrutinib peut être repris à une dose plus faible, sans récidive.