La plupart des mélanomes sont porteurs d’un grand nombre de mutations, parmi lesquelles il n’est pas aisé de distinguer les mutations passagères des mutations oncogéniques pilotes. Pour mettre en évidence de nouvelles mutations oncogéniques ciblables dans les mélanomes, nous avons proposé la réalisation d’un mini-exome à des patients jeunes atteints de mélanome en cas de contexte évocateur de prédisposition familiale aux cancers quand les recherches préalables de mutations germinales d’oncogènes classiques s’étaient révélées négatives.

Un mini-exome incluant 4816 gènes a été réalisé sur ADN germinal. Les tests cellulaires fonctionnels de perte de fonction ont été réalisés par transfection de siRNA et/ou de plasmides mutés ou sauvages de KAT6B sur lignées cellulaires. L’expression des gènes régulés par KAT6B (BRM, Bax et p21) a été mesurée par RTqPCR.

Chez une patiente de 23 ans avec un mélanome ayant de multiples antécédents familiaux de cancers côté maternel, les recherches oncogénétiques classiques étaient négatives. L’exome médical a identifié une mutation hétérozygote jamais décrite T931M du gène KAT6B, codant pour l’histone 3 lysine acétyl transférase, mutation très fortement pathogène selon les algorithmes prédictifs. Parmi 7 apparentés, 4/7 étaient porteurs de cette mutation, chacun d’eux ayant eu au moins un cancer. Les 3/7 autres apparentés n’étaient pas porteurs et n’ont pas d’antécédent de cancer à ce jour.

Lors des tests fonctionnels, l’extinction de KAT6B conduit à une diminution l’expression du gène suppresseur de tumeur BRM. En présence d’un stress génotoxique (UV), les cellules transfectées avec le plasmide muté KAT6B T931M présentent un défaut d’induction d’expression de Bax et de p21 dont l’expression augmente classiquement de manière p53-dépendante, en réponse à l’acétylation de la lysine 120 de p53 sous UV.

La protéine KAT6B acétyle les lysines 4, 9, 14, 23 de l’histone H3 ainsi que la lysine 120 de p53. Elle joue un rôle important dans l’épigénétique des cancers et l’activation de la voie des MAPK. La thréonine 931 se situe dans l’hélice alpha 5 du domaine catalytique acétyltransférase, dont la séquence est commune à toutes les protéines de la famille histone-acétyltransférase MYST. Cet acide aminé est hautement conservé entre les espèces. D’après l’homologie de séquence entre KAT6B/KAT6A, la mutation T931M pourrait altérer l’interaction de la thréonine 931 avec la valine 909 du domaine de liaison à l’acétylCoA de KAT6B et causer un défaut d’acétylation de l’histone H3 ou de p53. Cela modifierait la transcription des gènes dont l’expression dépend de l’histone H3 et favoriserait ainsi l’oncogenèse.

Au total, ces données suggèrent que KAT6B est un bon candidat pour expliquer la survenue de cancers précoces dans cette famille et pourrait ouvrir la voie vers de nouvelles thérapies ciblées.