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Identification et caractérisation de deux nouvelles mutations du gène SPINK5 associées à une forme atténuée du syndrome de Netherton - 15/01/19

Doi : 10.1016/j.annder.2018.09.411 
E.A. Casassa 1, 2, , F. Morice-Picard 3, M. Pichery 2, S. Zaafouri 2, M. Reynier 2, F. Boralevi 3, J. Mazereeuw-Hautier 1, 2, N. Jonca 2
1 Dermatologie, CHU Larrey Toulouse, Centre de référence des maladies rares de la peau, université Paul-Sabatier 
2 Unité différenciation épithéliale et auto-immunité rhumatoïde (UDEAR) UMR 1056, Inserm, université Toulouse 3 
3 Dermatologie, CHU de Bordeaux, Centre de référence des maladies rares de la peau, Bordeaux, France 

Auteur Correspondant.

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Résumé

Introduction

Le syndrome de Netherton (SN) est une ichtyose syndromique due à des mutations du gène SPINK5 codant la protéine LEKTI. Cette protéine absente ou non fonctionnelle ne peut plus jouer son rôle d’inhibiteur de protéases, provoquant une desquamation prématurée, des troubles de la barrière épidermique et l’induction d’une réponse inflammatoire. Les patients présentent ainsi une atteinte squameuse, une inflammation cutanée, des manifestations atopiques et une dysplasie pilaire spécifique. La présentation clinique est souvent sévère, mais de rares cas d’atteinte modérée ont été rapportés. Nous rapportons un cas atypique sans dysplasie pilaire et de sévérité légère pour lequel nous avons réalisé des investigations génétiques.

Observations

Une patiente de 18 ans d’origine caucasienne, sans antécédent personnel ou familial, née de parents non apparentés, consultait pour une dermatose congénitale à type d’érythrodermie légère, desquamation superficielle, sans anomalie des cheveux. L’analyse moléculaire (NGS, panel de gènes responsables d’ichtyoses) révélait 2 mutations SPINK5 (NM_001127698) hétérozygotes composites chez la patiente : c.750_751insG (p.Arg252fs11*) dans l’exon 9 et c.1342C>T (p.Arg448Trp) dans l’exon 15. Nous évoquions un diagnostic de SN de forme atténuée. La première mutation, nouvelle, est une mutation décalante à l’origine d’un codon stop prématuré. La deuxième est une mutation faux-sens très rare présente dans la base de données ExAC (fréquence 2,486e-5, aucun homozygote), mais aucune publication ne décrit de pathologie dermatologique associée. Un immunoblot avec un anticorps anti-LEKTI réalisé sur un extrait de protéines épidermiques de la patiente révélait un profil anormal de maturation de LEKTI avec accumulation du précurseur au détriment de la production de fragments LEKTI matures. De plus, aucune bande immuno-réactive à la taille prédite de la forme tronquée (p.Arg252fs11*) n’était détectée (Annexe A).

Discussion

Les deux mutations rapportées ici sont décrites pour la première fois chez un patient atteint du SN. Actuellement, plus de 80 mutations de SPINK5 associées à un SN sont répertoriées dont seulement 2 mutations faux-sens, qui sont toutes deux liées à une forme atténuée de la maladie. Les autres formes atténuées de SN sont liées à une expression résiduelle de LEKTI. Nos résultats suggèrent que, dans le cas présent, seul l’allèle portant la mutation faux-sens est exprimé et cause le phénotype atténué. Nous poursuivons l’analyse fonctionnelle de ces mutations à l’aide de cultures de kératinocytes primaires établies à partir d’une biopsie cutanée de la patiente.

Conclusion

Nous rapportons un nouveau cas de SN atténué qui élargit le spectre des mutations SPINK5 et contribue à mieux comprendre les relations génotype/phénotype dans le SN. Devant une érythrodermie congénitale, même en l’absence de dysplasie pilaire, il ne faut pas méconnaître un SN.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : LEKTI, SPINK5, Syndrome de Netherton


Plan


 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : https://doi.org/10.1016/j.annder.2018.09.411.


© 2018  Publié par Elsevier Masson SAS.
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Vol 145 - N° 12S

P. S262-S263 - décembre 2018 Retour au numéro
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