Les effets indésirables immuno-induits par les anticorps anti-PD1 et anti-CTLA-4 sont fréquents et touchent de nombreux organes. Les hypophysites (H) ont surtout été décrites sous anti-CTLA4. Nous rapportons 6 cas d’H chez des patients traités par anti-PD1 ou anti-PD1/anti-CTLA4 pour un mélanome métastatique (MM).

Étude rétrospective monocentrique incluant tous les patients traités par anti-PD1 ou anti-PD1/anti-CTLA4 pour un MM de septembre 2014 à mars 2018. Un bilan explorant les axes corticotrope, thyréotrope et gonadotrope était réalisé avant traitement puis un bilan thyroïdien avant chaque perfusion.

Cent soixante-quatorze patients ont été inclus : 19 traités par ipilimumab/nivolumab (I/N) puis nivolumab (N) seul, 64 par N et 91 par pembrolizumab. 6 pts (3,4 %) ont développé une H de grade 2 (n=1) ou 3 (n=5), dont 4 avaient reçu I/N (21 %) et 2 le N seul (3 %). Quatre étaient en 1^re ligne de traitement et 2 en 2^e ligne après thérapie ciblée. Les patients rapportaient une asthénie grade 3 et des douleurs abdominales ou nausées grade 1. Le bilan montrait une insuffisance corticotrope (n=6) et thyréotrope (n=1 traité par I/N) centrales. Le délai médian de survenue des H après début de l’immunothérapie était de 3 mois sous I/N (1 après 1 perfusion d’I/N et 3 après 4 perfusions d’I/N puis 2 ou 3 de N) et de 14 mois sous N seul (après respectivement 16 et 44 perfusions). L’IRM hypophysaire faite chez 3 patients montrait un bombement global de l’hypophyse compatible avec une H auto-immune dans 1 seul cas. Une supplémentation par hydrocortisone associée à la lévothyroxine chez le patient avec déficit thyréotrope permettait une évolution favorable des symptômes sans arrêt de l’immunothérapie pour tous les patients. En mai 2018, 2 patients étaient en réponse partielle, 3 en réponse complète et un stable ; 5 patients étaient toujours traités par N (1 traitement arrêté pour réponse complète). Les autres effets secondaires auto-immuns étaient une thyroïdite auto-immune chez 4 patients (3 I/N ; 1N). Le délai médian de suivi depuis l’H était de 8 mois (min 1,75–max 14) ; la PFS médiane était de 14,7 mois (Annexe A).

La prévalence d’H tous grades confondus dans la littérature est de 1 % sous N et 7 % sous I/N, et de grade ≥ 3, respectivement de 0,3 % et 2 % ce qui est moins élevé que dans notre étude. Aucune H n’est survenue sous pembrolizumab dans notre cohorte (0,7 % dans la littérature). Le délai d’apparition des H est plus précoce sous bithérapie que sous N seul ce qui peut être lié au rôle inducteur reconnu de l’I. Notre étude montre que des H peuvent survenir tardivement également sous anti-PD1 seul.

Les symptômes des H sont aspécifiques. Des dosages du cortisol doivent être réalisés en cas d’asthénie inexpliquée ou de troubles ioniques sanguins. En effet, l’H avec insuffisance corticotrope peut mettre en jeu le pronostic vital mais, une fois supplémentée, ne contre-indique pas la poursuite de l’immunothérapie.