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Immunothérapie ciblée des lymphomes T cutanés par IPH4102, un anticorps monoclonal « first-in-class » dirigé contre la molécule KIR3DL2 : étude de phase I internationale multicentrique - 15/01/19

Doi : 10.1016/j.annder.2018.09.077 
M. Bagot 1, 2, , A. Marie-Cardine 2, C. Ram-Wolff 1, P. Porcu 3, M. Khodadoust 4, B. William 5, N. Thonnart 2, M. Vermeer 6, S. Whittaker 7, M. Duvic 8, A. Bensussan 2, C. Bonnafous 9, H. Sicard 9, C. Paiva 9, M. Battistella 10, Y. Kim 4
1 Dermatologie, hôpital Saint-Louis, France 
2 Inserm U976, Paris, France 
3 Sidney Kimmel Cancer Center at Jefferson, Philadelphie, États-Unis 
4 Stanford Cancer Institute, Palo Alto, États-Unis 
5 Ohio State University, Columbus, États-Unis 
6 LUMC, Leiden, Pays-Bas 
7 Guy's and St Thomas’ Hospital, Londres, Royaume-Uni 
8 MD Anderson Cancer Center, Houston, États-Unis 
9 Innate Pharma, Marseille, France 
10 Pathologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

KIR3DL2 est un récepteur NK exprimé par 85 % des lymphomes T cutanés (LTC). IPH4102 est un anticorps (Ac) monoclonal « first-in-class » anti-KIR3DL2 qui déplète les cellules par des mécanismes d’ADCC et d’ADCP (cytotoxicité et phagocytose dépendantes de l’anticorps). Il a été testé pour la première fois chez l’homme dans une étude de phase I afin d’évaluer sa tolérance et de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour une étude de phase 2 (RP2D). Les objectifs secondaires comportaient des études pharmacocinétiques et l’évaluation de l’efficacité clinique et biologique.

Patients et méthodes

Les malades inclus étaient des LTC de stade avancé réfractaires à au moins 2 lignes de traitement systémique, dont les cellules tumorales exprimaient KIR3DL2 dans la peau et/ou le sang. L’escalade de dose comportait dix niveaux (0,0001 à 10mg/kg). L’Ac était administré par voie IV toutes les semaines pendant 4 semaines, toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 26 puis toutes les 4 semaines. Les malades pouvaient recevoir des doses croissantes et étaient traités jusqu’à progression ou survenue d’une toxicité. L’efficacité clinique était évaluée selon les critères internationaux. Les lymphocytes KIR3DL2 étaient monitorés dans la peau par immunohistochimie et dans le sang par cytométrie de flux. La maladie résiduelle était évaluée par « deep sequencing » du récepteur T pour l’antigène.

Résultats

Vingt-cinq patients ont été inclus : 20 syndromes de Sézary (SS), 4 mycosis fongoïdes (MF) et un LTC CD4+ NOS. L’âge médian était de 71 ans (42–90) et le nombre médian de traitements précédents de 4 (2–14). Dix-neuf malades ont reçu des doses croissantes d’Ac. Aucune toxicité limitante n’a été observée et la DMT n’a pas été atteinte. Six patients ont présenté des événements indésirables (EI) de grade 3, dont 2 liés au traitement et 2 des EI de grade 4 non liés au traitement. Les EI étaient pour la majorité des événements de bas grade fréquents lors de perfusions d’Ac. Le taux de réponses globales était de 50 % pour les SS, dont 65 % de réponses dans le sang incluant 25 % de réponses complètes. Les scores de prurit étaient très améliorés chez tous les malades répondeurs et stables. Les lymphocytes KIR3DL2 ont été progressivement et durablement déplétés dans la peau et le sang. L’évaluation de la maladie résiduelle a montré la disparition totale et durable du clone tumoral dans le sang et la peau. Une posologie de 10mg/kg a été choisie pour la phase d’extension.

Conclusion

Ces résultats montrent une excellente tolérance et une efficacité clinique très prometteuse d’IPH4102 chez des malades ayant un LTC réfractaire à plusieurs traitements systémiques. Une phase d’expansion de 15 malades ayant un syndrome de Sézary est en cours, les malades recevant une « flat dose » de 750mg.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : IPH-4102, Lymphome T cutané, Mycosis fongoïde, Syndrome de Sézary


Plan


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Vol 145 - N° 12S

P. S88-S89 - décembre 2018 Retour au numéro
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