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Fibrodysplasie ossifiante progressive et hétéroplasie ossifiante progressive - 25/01/19

Fibrodysplasia ossificans progressiva and progressive osseous heteroplasia

Doi : 10.1016/j.monrhu.2018.11.003 
Geneviève Baujat a, , b , Caroline Michot a, b, Kim-Hanh Le Quan Sang a, b, Valérie Cormier-Daire a, b
a Service de génétique médicale et institut Imagine, centre de référence maladies osseuses constitutionnelles, hôpital universitaire Necker–Enfants-malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France 
b Université Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité, 75015 Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

La fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) ou maladie de Münchmeyer, est une pathologie génétique rare, autosomique dominante, se manifestant par des poussées d’ossification hétérotopique, progressives et cumulatives, aboutissant à une douloureuse métamorphose en « homme de pierre », ankylose irrémédiable laissant les familles et les professionnels de santé souvent désemparées devant l’immuable progression de la pathologie. L’implication d’une mutation récurrente du gène activine-like kinase gene, ACVR1/ALK2, mutation activatrice de la voie du (TGF)-β/BMP a été démontrée en 2006 par F. Kaplan, E. Shore et un consortium international. Cette découverte majeure a lancé de nombreux travaux de recherche permettant d’appréhender les bases physiopathologiques et d’aborder des pistes thérapeutiques spécifiques. Le suivi et la prise en charge de cette pathologie incluent pour l’instant essentiellement des mesures préventives et le traitement symptomatique des poussées inflammatoires douloureuses précédant le phénomène d’ossification. Plusieurs thérapeutiques innovantes sont en cours de développement préclinique et clinique, visant à bloquer les voies de signalisation d’amont et d’aval de ACVR1/ALK2. Elles marquent une nouvelle ère pour la communauté de personnes concernées engagées auprès des patients FOP. L’hétéroplasie ossifiante progressive (progressive osseous heteroplasia, POH, OMIM 166350) appartient aussi au groupe des ossifications hétérotopiques, caractérisé par la survenue anormale de formation osseuse au sein des tissus conjonctifs. Il s’agit d’une pathologie ultra-rare (moins de 100 cas décrits à ce jour), progressive, d’évolution très variable. Cette grande rareté semble être liée à une pénétrance incomplète avec large variabilité des manifestations. Le phénomène d’ossification est épisodique, comme dans la FOP. Par contre, ces deux pathologies sont distinguées par le fait que la POH implique un phénomène d’ossification principalement d’origine intramembraneuse, qu’il n’existe pas de facteur déclenchant aux poussées, qu’il n’existe pas la progression selon un schéma caractéristique prédictible et par l’absence de facteur inflammatoire concomitant. Il existe une différenciation directe des progéniteurs mésenchymateux en ostéoblastes. La POH est associée à des mutations inactivatrices du gène GNAS. Les traitements sont actuellement limités aux mesures symptomatiques, notamment assurer une asepsie cutanée, une antalgie adaptée et aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), or Münchmeyer's disease, is a rare, autosomal dominant genetic disorder, characterized by episodic progressive and cumulative heterotopic ossification, leading to a disabling metamorphosis into a “stone man”, with irremediable joint immobility, leaving families and health professionals often distraught, faced to the immeasurable progression of the disease. The involvement of a recurrent mutation of the activin-like kinase gene, ACVR1/ALK2 gene, an activating mutation of the (TGF)-β/BMP pathway, was demonstrated in 2006 by F. Kaplan, E. Shore and an international consortium. This major discovery has launched many research projects for understanding the pathophysiological basis and targeting specific therapies approaches. The present management of this pathology includes mainly preventive measures, and symptomatic treatment of disease flare-ups preceding the phenomenon of ossification, by various anti-inflammatory agents. Several innovative therapies are currently undergoing preclinical and clinical development, aimed at blocking the upstream and downstream signaling pathways of ACVR1/ALK2, marking a new era for the community of affected individuals and people engaged with FOP patients. Progressive osseous heteroplasia (POH) also belongs to the group of genetic disorders with extensive heterotopic ossification, characterized by the abnormal formation of bone within the connective tissues. It is an ultra-rare pathology (less than 100 cases described to date), severely progressive. This great rarity seems to be related to incomplete penetrance with wide variability of manifestations. The onset of ossification is episodic, as in FOP. On the other hand, these two conditions may be distinguished by the facts that POH is due to heterotopic ossification mainly of intramembranous origin, that there is no triggering factor leading to bone formation, there is no progression according to a characteristic pattern and by the absence of concomitant inflammatory factor. There is a direct differentiation of mesenchymal progenitors into osteoblasts. POH is associated with inactivating mutations of the GNAS gene. Treatments are currently limited to symptomatic measures, including ensuring cutaneous asepsis, adequate analgesia and non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Fibrodysplasie ossifiante progressive, Hétéroplasie ossifiante progressive, Ossification hétérotopique, Hallux valgus, Myosite ossifiante, BMP, ACVR1/ALK2, GNAS

Keywords : Fibrodysplasia ossificans progressiva, Progressiva ossificans heteroplasia, Heterotopic ossification, Hallux valgus, Myositis ossificans, BMP, ACVR1/ALK2, GNAS


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