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New insights into the chemical behavior of S-oxide derivatives of thiocarbonyl-containing antitubercular drugs and the influence on their mechanisms of action and toxicity - 16/02/19

Nouvelles connaissances sur le comportement chimique des dérivés S-oxyde des médicaments antituberculeux contenant un groupe thiocarbonylé et l’influence sur leurs mécanismes d’action et de toxicité

Doi : 10.1016/j.pharma.2018.11.004 
J.L. Stigliani a, b, V. Bernardes-Génisson a,
a CNRS, Laboratoire de Chimie de Coordination, LCC, UPR 8241, 205, route de Narbonne, BP 44099, 31077 Toulouse, cedex 4, France 
b Université de Toulouse, Université Paul-Sabatier, UPS, 118, route de Narbonne, 31062 Toulouse, cedex 9, France 

Corresponding author.

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Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Highlights

New point of view of mechanisms of action and toxicity of thioamide and thiourea-type antitubercular drugs.
S-oxide derivatives of thioamide and thiourea-type antitubercular drugs have preference for distinct tautomeric forms.
Theoretical evidences that S-oxide derivatives can be found under sulfine and sulfenic acid tautomer forms depending on their chemical structures.
S-oxide of ethioamide is preferentially under sulfine form.
S-oxide of thiourea compound as thioacetazone is mainly found under sulfenic acid form.

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Summary

Objectives

This work aims at getting more insights into the distinct behavior of S-oxide derivatives of thiocarbonyl-containing antitubercular drugs, in order to better understand their mechanism of action and toxicity.

Methods

Computational calculation of relative free energy (ΔΔG) of S-oxide tautomers (sulfine R–C [SO]NH2), sulfenic acid (R–C [S–OH]NH) and sulfoxide (R–C [SHO]NH) derived from thioamide and thiourea antitubercular drugs and an update of the literature data with a new point of view about how the structural features of oxidized primary metabolites (S-oxide) can influence the outcome of the reactions and be determinant for the mechanisms of action and of toxicity of these drugs.

Results

The calculated free energy of S-oxide tautomers, derived from thioamide and thiourea-type antitubercular drugs, supported by some experimental results, revealed that S-oxide derivatives could be found under sulfine and sulfenic acid forms depending on their chemical structures. Thiocarbonyl compounds belonging to the thioamide series are firstly oxidized, in the presence of H2O2, into the corresponding S-oxide derivatives that are more stable under the sulfine tautomeric form. Otherwise, S-oxides of thiourea-type (acyclic and cyclic) compounds tend to adopt the sulfenic acid tautomeric form preferentially. While the intermediate ethionamide-SO under sulfine form can be isolated and in the presence of H2O2 can undergo further oxidation by a mechanism yielding radical species that are toxic for Mycobacterium tuberculosis and human, thioacetazone-SO, found mainly into sulfenic acid form, is unstable and sufficiently reactive in biological conditions to intercept different biochemical pathways and manifests thus its toxicity.

Conclusion

Based on experimental and theoretical data, we propose that S-oxide derivatives of thioamide and thiourea-type antitubercular drugs have preference for distinct tautomeric forms. S-oxide of ethioamide is preferentially under sulfine form whereas S-oxide of thiourea compound as thioacetazone is mainly found under sulfenic acid form. These structural features lead to individual chemical reactivities that might explain the distinct mechanism of action and toxicity observed for the thioamide and thiourea antitubercular drugs.

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Résumé

Objectifs

Ce travail vise à mieux comprendre le comportement distinct des dérivés S-oxyde des médicaments antituberculeux de type thiocarbonylé, afin d’obtenir plus d’informations sur leur mécanisme d’action et de toxicité.

Méthodes

Calcul théorique de l’énergie libre relative (ΔΔG) des tautomères S-oxyde (sulfine R–C (SO)NH2), acide sulfénique (R–C (S–OH)NH) and sulfoxyde (R–C (SHO)NH) dérivés des médicaments antituberculeux de type thioamide et thiourée et une mise à jour des données de la littérature avec un nouveau point de vue sur la façon dont la structure des métabolites primaires oxydés (S-oxyde) peut influencer le devenir des réactions et être déterminant pour les mécanismes d’action et de toxicité de ces médicaments.

Résultats

Les énergies libres calculées pour les tautomères S-oxyde des médicaments antituberculeux de type thioamide et thiourée, supportées par quelques résultats expérimentaux, ont révélés que les dérivés S-oxyde pouvaient être préférentiellement trouvés sous l’une de deux formes tautomériques, sulfine or acide sulfénique, en fonction de leurs structures chimiques. Les composés thiocarbonylés appartenant à la série des thioamides ont été tout d’abord oxydés, en présence de H2O2, en dérivés S-oxyde correspondants qui seraient, d’après les calculs, plus stables sous la forme du tautomère sulfine. En contrepartie, les composés S-oxyde de type thiourée (acycliques et cycliques) tendraient à adopter préférentiellement la forme tautomérique de l’acide sulfénique. Tandis que l’éthionamide-SO, sous forme de sulfine, est relativement stable et en présence de H2O2 subit une deuxième oxydation par un mécanisme générant des espèces radicalaires toxiques pour le Mycobacterium tuberculosis et l’homme, le thioacétazone-SO, sous forme d’acide sulfénique, est suffisamment réactif en milieu biologique pour intercepter différentes voies biochimiques et manifester ainsi sa toxicité.

Conclusion

Sur la base des données expérimentales et théoriques, nous proposons que les dérivés S-oxyde des antituberculeux de type thioamide et thiourée ont une préférence pour des formes tautomères distinctes. Le S-oxyde du médicament antituberculeux éthioamide est préférentiellement sous la forme de sulfine tandis que le S-oxyde de la thioacétazone (thiourée) se trouve principalement sous forme d’acide sulfénique. Ces caractéristiques structurales conduisent à des réactivités chimiques propres qui pourraient donc expliquer les différents mécanismes d’action et de toxicité observés pour les médicaments antituberculeux contenant les fonctions thioamide et thiourée.

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Keywords : Thiocarbonyl compounds, Sulfenic acid, Sulfine, Sulfinic acid, Hydroxyl radical, Ab initio calculations, Flavine-containing monooxygenases, EthA, Hepatotoxicity

Mots clés : Composés thiocarbonylés, Acide sulfénique, Sulfine, Acide sulfinique, Radical hydroxyle, Calculs ab initio, Monooxygenases à flavine, EthA, Hépatotoxicité


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Vol 77 - N° 2

P. 126-135 - mars 2019 Retour au numéro
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