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Why is immunotherapy effective (or not) in patients with MSI/MMRD tumors? - 17/02/19

Pourquoi l’immunothérapie est efficace (ou pas) chez les patients ayant des tumeurs MSI/MMRD?

Doi : 10.1016/j.bulcan.2018.08.007 
Laetitia Nebot-Bral 1, 2, 3, Clelia Coutzac 4, 5, Patricia L. Kannouche 1, 2, 3, , Nathalie Chaput 1, 6, 7,
1 UMR8200 - CNRS, stabilité génétique et oncogenèse, équipe labellisée ligue nationale contre le cancer, 94805, Villejuif, France 
2 Gustave-Roussy Cancer Campus, 94805, Villejuif, France 
3 Université Paris Saclay, 91400 Paris Sud - Orsay, France 
4 Hôpital européen George-Pompidou, service de gastroentérologie et cancérologie digestive, 75015 Paris, France 
5 Université Paris-Descartes, faculté de médecine, 75006, Paris, France 
6 Gustave-Roussy Cancer Campus, Laboratory of Immunomonitoring in Oncology, CNRS-UMS 3655 and Inserm-US23, 94805, Villejuif, France 
7 University Paris-Saclay, faculté de pharmacie, Chatenay-Malabry 92296, France 

Patricia L. Kannouche, Institut Gustave Roussy, département de la recherche, UMR8200 - CNRS, stabilité génétique et oncogenèse, 114, rue Edaourd Vaillant, 94805 Villejuif, France.Institut Gustave Roussy, département de la recherche, UMR8200 - CNRS, stabilité génétique et oncogenèse114, rue Edaourd VaillantVillejuif94805France⁎⁎Nathalie Chaput, Institut Gustave Roussy, laboratoire d’immuno-oncologie (L.I.O), département de la recherche, 114, rue Edaourd-Vaillant, 94805 Villejuif, France.Institut Gustave Roussy, laboratoire d’immuno-oncologie (L.I.O), département de la recherche114, rue Edaourd-VaillantVillejuif94805France

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Summary

In the last few years, immunotherapy has revolutionized the oncology landscape by targeting the host immune system. Blocking immune checkpoints such as cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4), programmed cell death-1 (PD-1) and its ligand (PD-L1 or B7-H1), has proven its efficacy in several solid cancers. Recently, several clinical studies have demonstrated a significant improvement in clinical response to the anti–PD-1-based immunotherapy in a subset of patients with microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair (MMR)-deficient tumors that accumulate short insertion/deletion mutations notably in coding microsatellites regions of the genome. Thus, the responsiveness of MSI cancers to immune checkpoint inhibitors can be explained by the increased rate of putative frameshift peptide neoantigens and the immunogenic tumor microenvironment. However, not all MSI tumors respond to immunotherapy. The current review will summarize how and why MMR deficiency has emerged as an important predictor of sensitivity for immunotherapy-based strategies. We will also discuss tumor-cell intrinsic genetic and immune-related features of MSI tumors that can modulate immune checkpoint blockade response and explain primary and/or acquired resistance to anti–PD-1 therapy. Finally, we will also discuss about emerging scores which can define more precisely the immune context of the tumor microenvironment and thus better evaluate prognosis and predict response to Immune Checkpoint Blockade.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

En ciblant le système immunitaire des patients, l’immunothérapie a révolutionné le panel des traitements utilisés en oncologie ces dernières années. Les inhibiteurs de points de contrôle de l’immunité comme les inhibiteurs du Cytotoxic T-Lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4), du programmed cell death-1 (PD-1) ou de son ligand (PD-L1 ou B7-H1) ont montré leur efficacité dans plusieurs tumeurs solides. Récemment, un sous-groupe de patients ayant des tumeurs avec une haute instabilité des microsatellites (MSI-H) (tumeurs mismatch repair deficiente (MMRD)) ont montré une amélioration significative de la réponse clinique suite à l’administration des inhibiteurs de PD-1. Les tumeurs MSI montrent une accumulation des insertions/délétions de nucléotides, notamment au niveau des régions codantes du génome. Ainsi, les tumeurs MSI pourrait pourraient mieux répondre aux inhibiteurs de points de contrôle de l’immunité grâce à une augmentation de néoantigènes putatifs et un microenvironnement tumoral immunogène. Cependant, toutes les tumeurs MSI ne répondent pas à l’immunothérapie. Au travers de cette revue, nous tentons de résumer pourquoi et comment les tumeurs MSI peuvent être considérées comme un facteur prédictif important de sensibilité à l’immunothérapie. Nous discuterons aussi des paramètres modulant la réponse à ces traitements en expliquant les causes de résistance primaire ou secondaire. Pour cela, nous nous attarderons sur les facteurs de résistance intrinsèque à la cellule tumorale et le contexte évolutif du microenvironnement des tumeurs. Enfin, nous discuterons des scores décrits dans la littérature comme outils de précision pour améliorer l’évaluation des pronostics et de la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle de l’immunité.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Microsatellite instability, Mismatch repair deficiency, Immune checkpoint blockade, Primary and acquired resistance to immunotherapy

Mots clés : Instabilité des microsatellites, Défaut de réparation des mésappariements, Blocage des checkpoints immunologiques, Résistance primaire et acquise à l'immunothérapie


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Vol 106 - N° 2

P. 105-113 - février 2019 Retour au numéro
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