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Quantification des propriétés de clairance fonctionnelle de la barrière hémato-encéphalique chez l’Homme par imagerie TEP au 11C-metoclopramide - 08/03/19

Doi : 10.1016/j.mednuc.2019.01.021 
N. Tournier 1, , M. Bauer 2, S. Marie 1, S. Auvity 1, F. Caillé 1, V. Pichler 2, L. Nis 2, M. Hacker 2, M. Zeitlinger 2, O. Langer 2
1 Service hospitalier Frédéric-Joliot, IMIV, CEA/SHFJ, Orsay 
2 Clinical Pharmacology, Medical University, Vienna 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

La barrière hémato-encéphalique (BHE) jour un rôle déterminant dans la sanctuarisation du tissu cérébral et le contrôle des échanges de composés avec la circulation. On connaît le rôle de « barrière » de la BHE, qui limite le passage cérébral de composés. Cependant, des transporteurs membranaires comme la P-glycoprotéine (P-gp, ABCB1) sont exprimés au niveau de la BHE. Les répercussions fonctionnelles de l’activité de la P-gp chez l’Homme sont encore mal connues. Le metoclopramide est un médicament transporté par la P-gp. Nous avons développé le 11C-metoclopramide et validé sont utilisation chez l’animal [1, 2] comme radiotraceur pour l’étude de la P-gp.

Méthode

Dix volontaires (exempts de tout traitement, âge médian 26±4 ans) ont participé à deux examens TEP cérébrale dynamique au 11C-metoclopramide (60min) avant et pendant une perfusion de ciclosporine (CsA, 2,5mg/kg/h), un puissant inhibiteur de la P-gp. La fonction d’entrée artérielle corrigée des métabolites a été mesurée pendant chaque acquisition. La cinétique cérébrale a été modélisée en regard de la cinétique plasmatique grâce à un modèle à deux compartiments afin de déterminer les constantes d’influx (K1), d’efflux (k2) et le volume de distribution (VT=K1/k2) dans chaque condition. De plus, la pente d’élimination de la radioactivité cérébrale (kE, min−1) a été déterminée par régression linéaire du logarithme des concentrations cérébrales mesurées de 30 à 60min.

Résultats

Les résultats ont montré une distribution substantielle de la radioactivité cérébrale lorsque la P-gp est fonctionnelle (VT=2,11±0,33mL/cm3). L’inhibition de la P-gp induisait une augmentation significative du K1 (+9±12 %, p=0,0400), une diminution du k2 (−15±5 %, p<0,0001) et une augmentation du VT (+29±17 %, p=0,0002). L’élimination de la radioactivité cérébrale était significativement moindre lorsque la P-gp était inhibée (−40±20 %, p<0,0002).

Discussion

L’imagerie TEP au 11C-metoclopramide a permis de montrer que la P-gp ne contribue pas seulement au phénotype de barrière de la BHE et participe à la clairance fonctionnelle de ces substrats du cerveau vers le sang chez l’Homme. 11C-metoclopramide doit permettre l’étude de pathologies neurologiques pour lesquelles on suspecte une atteinte fonctionnelle de la BHE vis-à-vis de l’accumulation de composés neurotoxiques d’origine endogène ou exogène.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Pharmacocinétique, Neurologie, Radiopharmaceutique


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Vol 43 - N° 2

P. 181 - mars 2019 Retour au numéro
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