Expérimental/mécanismes cellulaires et moléculaires.

Les maladies métaboliques du foie non liées à l’alcool ou NAFLD pour “Non Alcoholic Fatty Liver Disease” font partie des affections soumises à un dimorphisme sexuel. Leur prévalence progresse de façon rapide dans la plupart des pays industrialisés pour atteindre 20 à 35 % de la population, une situation préoccupante compte-tenu du risque évolutif de ces affections qui peuvent conduire à la survenue de complications sévères telles qu’une cirrhose ou un hépatocarcinome. Ainsi, il est important de comprendre les mécanismes qui conditionnent la progression de la stéatose hépatique, stade initial et bénin des NAFLD, à la stéatohépatite afin de mieux identifier les patients présentant cerisque évolutif mais également de proposer de nouvelles cibles d’intervention préventive. Plusieurs données épidémiologiques et expérimentales ont montré que les oestrogènes, via l’activation de leur récepteur, le récepteur nucléaire ERα, jouent un rôle protecteur sur le développement de la stéatose hépatique et sur le risque de transition vers la stéatohépatite.

Notre objectif est de déterminer la fonction d’ERα hépatocytaire sur la protection de l’évolution de la stéatose en stéatohépatite.

Afin d’étudier l’influence du sexe sur l’installation et la progression des NAFLD, un modèle nutritionnel de stéatohépatite a été utilisé chez des souris mâles et femelles sauvages C57BL/6J ou invalidées pour le récepteur spécifiquement dans les hépatocytes (Alb-Cre ERα). Le phénotype hépatique et métabolique a été déterminé en analysant l’histologie hépatique complétée par une analyse lipidique et transcriptomique par microrrays.

Nos résultats montrent tout d’abord que seules les souris mâles sauvages soumises à un régime pro-stéatohépatite développent une obésité et une intolérance au glucose en comparaison aux souris femelles. De plus, les femelles sont protégées du développement d’une stéatohépatite et d’une fibrose. De façon intéressante, l’utilisation de souris invalidées pour ERα dans les hépatocytes suggère que si ERα hépatocytaire ne joue pas de rôle dans la prévention de la prise pondérale et le développement de la stéatose, il prévient l’installation d’une inflammation et d’une fibrose hépatique.

Ainsi, nos données suggèrent que l’activité hépatocytaire d’ERα est cruciale afin de limiter le développement d’une stéatohépatite et d’une fibrose par des mécanismes qui restent à être identifiés. La prévention des stéatohépatites et de leurs complications est considérée depuis quelques années comme un des enjeux majeurs de santé publique. Nos résultats pourraient ouvrir des perspectives intéressantes pour le développement de nouvelles stratégies d’activation d’ERα qui pourraient être restreintes au foie.