Expérimental/mécanismes cellulaires et moléculaires.

Les ligands activateurs du peroxisome Proliferator activated receptor beta (PPARβ) sont considérés comme des thérapies potentielles du diabète de type 2 du fait de leurs effets « exercice-mimétiques » favorisant la flexibilité du métabolisme vers l’oxydation des acides gras et de leurs effets « anti-inflammatoires ». Toutefois, les effets musculaires et immunitaires en réponse à un traitement long (supérieur à 2semaines), ainsi que leurs capacités à « mimer » les effets de l’entraînement physique ne sont pas connus. Le but de l’étude a été d’étudier ces effets.

Nous avons réalisé un protocole de traitement de 6semaines avec un agoniste de PPARβ (GW0742, n=12) ou son véhicule (DMSO, n=12) administrés dans la nourriture, chez des souris C57Bl/6J. La moitié des souris était entraînée sur tapis roulant. Des analyses par qPCR, western-blots et cytométrie (FACS) ont été réalisées sur le muscle, les organes lymphoïdes et le sang.

Une Anova à deux facteurs (entraînement, traitement) ou des tests non paramétriques (Kruskall-Wallis) ont été réalisés. L’expression de CPT1a, principal gène-cible de PPARβ, est augmentée significativement dans le muscle squelettique, les organes lymphoïdes secondaires et le sang. Indépendamment des effets de l’entraînement, le traitement avec le GW0742 diminue d’environ 40 % la masse du tissu adipeux viscéral (p<0,005) mais aussi de 20 % celle du vastus lateralis (p<0,05). La force musculaire maximale (grip-test) est également significativement diminuée (p<0,0005). Ces derniers effets, potentiellement indésirables, nous amènent à rechercher les mécanismes moléculaires sous-jacents. Nos résultats dans le muscle vastus lateralis montrent une altération de la synthèse protéique en réponse au traitement GW0742 caractérisée par une diminution significative de la quantité de protéines substrats de mTOR (S6 et 4EBP1). De plus, la régulation négative de l’activité de mTOR semble être favorisée (augmentation de la phosphorylation de l’AMPK, diminution d’Akt). Le système ubiquitine-protéasome (dégradation protéique) ne semble pas être affecté de manière significative. En revanche, l’expression des gènes impliqués dans la régulation de l’autophagie (BNIP-3, LC3, Gabarap) et de l’apoptose (Bax, Bcl2) est diminuée (p<0,005). Un changement de profil des cellules T matures (CD4+, CD8+, αβ et ɣδT) n’est pas détectable dans le sang. Le pourcentage de cellules T régulatrices est augmenté significativement avec l’entraînement. Toutefois, seul le traitement GW0742 chez les souris entraînées augmente de manière significative le pourcentage de cellules Foxp3+.

Pris dans leur globalité, nos résultats semblent montrer des effets potentiellement délétères du traitement GW0742 chez la souris normo-pondérée, affectant sa composition corporelle et sa capacité immuno-régulatrice. Mieux caractériser les mécanismes impliqués est nécessaire car les répercussions physiopathologiques des effets du GW0742 à long terme pourraient être importantes.