La déplétion dopaminergique de la voie nigro-striée est une des principales caractéristiques de la maladie de Parkinson (MP), qui pourrait être améliorée par une restauration continue et focale des taux striataux de dopamine. L’administration orale intermittente de son précurseur la L-dopa n’arrive que partiellement à restaurer la transmission dopaminergique, à cause de ses caractéristiques pharmacologiques (demi-vie courte), qui engendre des complications motrices. L’administration continue intra-cérébro-ventriculaire de dopamine n’a jusqu’à présent pas pu être utilisée du fait de l’oxydation de la dopamine et d’une tachyphylaxie. Nous souhaitons développer une technique de stimulation dopaminergique continue par délivrance intra-cérébro-ventriculaire de dopamine anaérobie (A-dopamine, Brevet #WO2015173258 A1) proche du striatum dans 2 modèles de MP validés : souris intoxiquée au MPTP et rat intoxiqué de façon unilatérale à la 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Sept jours d’administration continue d’A-dopamine par voie intra-cérébro-ventriculaire ont permis de restaurer les fonctions motrices de souris intoxiquées au MPTP, et ont induit une neuroprotection dose-dépendante des neurones dopaminergiques nigro-striés, comparée à l’administration intra-cérébro-ventriculaire de dopamine aérobie (O-dopamine), ou à l’administration périphérique de L-dopa. Dans un modèle de rat intoxiqué a la 6-OHDA, l’administration continue selon un rythme circadien d’A-dopamine a permis une restauration des fonctions motrices pendant 30jours sans tachyphylaxie. Le traitement par A-dopamine n’a pas induit de dyskinésies chez l’animal, en comparaison avec l’administration périphérique de L-Dopa. L’administration continue d’A-dopamine par voie intra-cérébro-ventriculaire est efficace sur les symptômes moteurs de 2 modèles animaux validés de MP, avec un large index thérapeutique et sans induire de dyskinésies ni de tachyphylaxie. Cette stratégie pourrait constituer un nouveau traitement de la MP au stade des fluctuations motrices.

In Parkinson's disease (PD) depletion of dopamine in the nigro-striatal pathway is a main pathological hallmark that requires continuous and focal restoration. Current predominant treatment with intermittent oral administration of its precursor, evodopa (L-dopa), remains the gold standard but pharmacological drawbacks trigger motor fluctuations and dyskinesia. Continuous intracerebroventricular (i.c.v.) administration of dopamine previously failed as a therapy because of an inability to resolve the accelerated dopamine oxidation and tachyphylaxia. The objective was to overcome prior challenges to demonstrate treatment feasibility and efficacy of continuous i.c.v. of dopamine close to the striatum. Dopamine was prepared either anaerobically (A-dopamine) or aerobically (O-dopamine) in the presence or absence of a conservator (sodium metabisulfite, SMBS). Dose response to continuous i.c.v infusion was assessed upon acute MPTP and chronic 6-OHDA lesioning. A-dopamine restored motor function and induced a dose-dependent increase of nigro-striatal dopaminergic neurons in mice after 7 days of MPTP insult that was not evident with either O-dopamine or L-dopa. In the 6-OHDA rat model, continuous circadian i.c.v injection of A-dopamine over 30 days also improved motor activity without occurrence of tachyphylaxia. This safety profile was highly favorable as A-dopamine did not induce dyskinesia or behavioral sensitization as observed with peripheral L-dopa treatment. Indicative of a new therapeutic strategy, continuous i.c.v of A-dopamine has greater efficacy in mediating motor impairment over a large therapeutic index without inducing dyskinesia and tachyphylaxia.