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Haut taux de diagnostic identifié par séquençage de l’exome dans les pathologies neurologiques associant déficience intellectuelle et dystonie - 27/03/19

Doi : 10.1016/j.neurol.2019.01.330 
Thomas Wirth 1, , Christine Tranchant 2, Nathalie Drouot 3, Boris Keren 4, Cyril Mignot 5, Diane Doummar 6, Gabrielle Rudolf 2, Mathieu Anheim 2, Jamel Chelly 3
1 UF 6963, Neurologie, CHRU hôpitaux universitaires Strasbourg, Strasbourg 
2 UF 6963, Service de neurologie, CHRU hôpitaux universitaires Strasbourg, Strasbourg 
3 Médecine translationnelle et neurogénétique, IGBMC institut génétique biologie moléculaire cellulaire, Illkirch-Graffenstaden 
4 Centre de génétique moléculaire et chromosomique, hôpital Pitié-Salpêtrière, CHU Paris-GH La Pitié-Salpêtrière–Charles-Foix, Paris 
5 Service de génétique clinique et médicale, hôpital Pitié-Salpêtrière, CHU Paris-GH La Pitié-Salpêtrière-Charles-Foix, Paris 
6 Neuropédiatrie et pathologie du développement, hôpital d’enfants Armand-Trousseau, CHU Paris-Est, Paris 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Les dystonies sont un groupe de mouvements anormaux hétérogènes sur le plan phénotypique et génétique. Le séquençage d’un panel de gènes de mouvements anormaux identifie une cause génétique dans moins de 20 % des cas de dystonie précoce ou familiale.

Objectifs

L’objectif de notre étude était d’identifier les causes génétiques manquantes par séquençage de l’exome sur une cohorte de patients présentant des dystonies de début précoce négatifs après analyse d’un panel ciblé comprenant 127 gènes de mouvements anormaux.

Patients et méthodes

Le séquençage de l’exome a été appliqué à 32 patients présentant des dystonies de début précoce sporadiques ou familiales provenant de 24 familles négatives pour le panel de 127 gènes de mouvements anormaux. Un séquençage en trio a été réalisé dans les cas sporadiques et l’analyse de deux patients au moins dans les cas familiaux. La dystonie a été caractérisée pour chaque patient selon sa distribution corporelle, l’évolution dans le temps, l’âge de début, les mouvements anormaux ou les caractéristiques cliniques associées.

Résultats

Nous avons identifiés des variants possiblement pathogènes chez 13 patients issus de 10 familles différentes (CTNNB1, SUCLG1, NUS1, CNTNAP1, KCNB1, RELN, GNAO1, HIBCH, ADCK3) correspondant à un rendement diagnostic de 41,6 %. Le taux de diagnostic était plus élevé chez les patients présentant une déficience intellectuelle (DI) associée (87,5 %, p<0,01). Des mutations dans GNAO1 ont été retrouvées dans 2 familles présentant des dystonies de transmission autosomiques dominantes.

Discussion

Nos résultats montrent la fréquence des causes génétiques chez les patients présentant une dystonie associée à de la DI. Tout les variants isolés par l’exome étaient localisés dans des gènes rapportés dans la DI soulignant le chevauchement des gènes liés à ces phénotypes. Notre étude permet d’élargir le spectre phénotypique associés aux gènes GNAO1, KCNB1, NUS1 et renforce l’implication potentielle de RELN dans les dystonies myocloniques.

Conclusion

Les causes génétiques sont fréquentes parmi les dystonies de début précoce, surtout en cas d’association à une DI L’inclusion de gènes de DI dans les panels de gènes de dystonie devrait être envisagée afin d’augmenter le taux de succès diagnostic.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Exome, Déficience intellectuelle, Dystonie


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Vol 175 - N° S1

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