Les études de forme mendéliennes rares de leucoencéphalopathies vasculaires (LEV) suggèrent qu’une dérégulation des protéines de la matrice extra-cellulaire (matrisome) serait un mécanisme commun majeur.

Tester l’implication des 274 gènes codant pour les protéines de structure exprimées dans la matrice extra-cellulaire (« core matrisome ») dans les LEV familiales sans gène identifié.

Séquençage exome entier conduit chez 190 index non apparentés, atteints d’une LEV de début précoce, et ayant au moins un apparenté du premier degré atteint. Recherche des mutations rares situées dans les 274 gènes du core matrisome (parties codantes et sites de liaison de micro-ARN identifiés avec le logiciel TargetScan). L’enrichissement par rapport à des témoins issus de bases de données publiques a été évalué par un test exact de Fisher.

L’analyse des parties codantes et des sites de liaison aux micro-ARN n’a pas identifié de gène avec un enrichissement significatif en mutations candidates après correction du seuil de significativité. Néanmoins, deux gènes, G1 et G2, montrent une tendance forte à l’enrichissement chez les cas pour les variants rares codants de type disruptif (p-value brute respectivement à 0,00053 et 0,00105).

En plus des données d’enrichissement des variants rares disruptifs au sein de G1et G2 dans notre cohorte de patients, leur localisation, leur implication dans une même protéine hétéro-multimérique et leur patron d’expression dans la barrière hémato-encéphalique ainsi que la grande similitude des phénotypes cliniques et IRM des patients mutés sont de très forts arguments pour leur implication dans les LEV.

Cette étude est actuellement complétée par une étude de ségrégation familiale, une étude de réplication (séquençage haut débit ciblé) et les analyses fonctionnelles des protéines mutées.