Les porphyries hépatiques aiguës (PHA) sont des maladies génétiques rares de la synthèse de l’hème liées à une accumulation des précurseurs neurotoxiques : acide aminolévulinique (ALA) et porphobilinogène (PBG).

Le Givosiran est un agent thérapeutique ARNi expérimental, qui cible l’acide aminolévulinique synthase 1 (ALAS1) hépatique afin de réduire l’accumulation d’ALA et de PBG chez les patients atteints de PHA et d’améliorer les manifestations de la maladie.

Étude de phase 1, multinationale, randomisée, contrôlée contre placebo, a été conduite en 3 parties A, B et C pour évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du Givosiran administré par voie sous-cutanée à des patients atteints de porphyrie aiguë intermittente (PAI).

Résultats L’administration mensuelle a réduit d’environ 60 à 70 % de l’ARNm d’ALAS1. Dans la phase 1/OLE, l’administration continue du Givosiran à 2,5mg/kg conduit à une diminution>80 % de l’ALA et du PBG. Les patients traités ont présenté des réductions moyennes de 93 % du taux annualisé de crises et de 94 % de l’utilisation annualisée d’hémine, observées dans la période d’extension en ouvert (OLE) comparativement à la période de pré-inclusion de la phase 1.

Givosiran a entraîné une diminution rapide, dépendante de la dose et durable des précurseurs ALA et PBG neurotoxiques. Cette diminution des ALA et PBG a été associée à des réductions marquées du taux annualisé de crises (AAR) et de l’utilisation annualisée d’hémine.

Dans l’étude de phase 1, le traitement par Givosiran a diminué l’ALAS1 induit, avec des réductions correspondantes des taux élevés d’ALA et de PBG, ainsi qu’une réduction des crises et de l’utilisation d’hémine chez les patients présentant des crises récurrentes.