Le rôle que jouent les lipoprotéines contenant l’apolipoprotéine B, particulièrement les LDL (Low Density Lipoproteins), dans l’athérogénèse et les maladies cardiovasculaires est bien connu. Plus récemment, des résultats venant de notre laboratoire et d’autres équipes de chercheurs les impliquent dans l’étiologie du diabète de type 2 (DT2). En effet, il est démontré dans plusieurs populations qu’un taux plasmatique élevé d’apoB, une mesure du nombre de lipoprotéines contenant l’apoB, est prédictif de l’incidence de DT2, 3 à 10 ans avant le début de la maladie, indépendamment des nombreux facteurs de risque classiques. Chez les sujets en surcharge pondérale ou obèses, les LDL natives ont un effet direct sur le tissu adipeux blanc (TAB), provoquant un dysfonctionnement à l’origine d’anomalies métaboliques favorisant le DT2. En conséquence, dans cette population, un taux plasmatique élevé d’apoB est prédictif du dysfonctionnement du TAB et des facteurs de risque de DT2 qui lui sont liés. Il est important de noter qu’une proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) plasmatique abaissée augmente la puissance d’un modèle statistique qui prédit la dysfonction du TAB et la résistance à l’insuline lorsqu’il prend déjà en compte l’effet de l’apoB. Ceci souligne le rôle central que jouent les récepteurs des LDL (LDLR) et/ou d’autres récepteurs régulés par PCSK9, comme le récepteur transmembranaire CD36, dans les risques métaboliques induits par les LDL. De même, chez l’Homme, dans des situations comme l’hypercholestérolémie familiale, au cours desquelles la captation des LDL par la voie du LDLR est réduite ou totalement abolie, le risque de DT2 est plus faible. Inversement, la régulation à la hausse de cette voie, comme observée chez les patients recevant un traitement à long terme par statines ou ceux ayant des variants hypoLDLémiants des gènes HMGCR (pour 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase), PCSK9 et/ou LDLR ont un risque plus élevé de DT2. Enfin, les données récentes de notre laboratoire suggèrent que les LDL natives régulent à la hausse l’inflammasome NLRP3 (Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor containing a Pyrin domain 3) du TAB humain, le NLRP3 étant un complexe intracellulaire inné impliqué dans l’étiologie du DT2. Ainsi, nous proposons que cibler l’inflammasome NLRP3 du TAB permettrait de réduire le risque de DT2 induit par l’augmentation de la capture des LDL médiée par l’activation des LDLR.

ApoB-lipoproteins, particularly low-density lipoproteins (LDL) are well known to play a key role in atherogenesis and cardiovascular diseases. However, novel evidence from our lab and others also implicate them in the etiology of type 2 diabetes (T2D). Elevated plasma apoB, a measure of the number of apoB-lipoproteins, predicts the incidence of T2D 3-10 years before its onset in many populations independent of many traditional risk factors. Native LDL directly provoke the dysfunction of subcutaneous white adipose tissue (WAT) in non-diabetic overweight and obese subjects, which in turn is at the root of metabolic abnormalities promoting T2D. Consistent with this, elevated plasma apoB in these subjects predicts WAT dysfunction and related risk factors for T2D including, insulin resistance, hyperinsulinemia, postprandial hypertriglyceridemia and systemic inflammation. Importantly, reduced plasma Proprotein Convertase Subtilisin/kexin Type 9 (PCSK9) increases the power of a statistical model that predicts WAT dysfunction and insulin resistance, once the effect of plasma apoB is already considered. This underscores a central role for LDL receptors (LDLR) and/or other receptors regulated by PCSK9 such as CD36 in LDL-induced metabolic risks. In line, human conditions with downregulated or absent LDLR pathway as in Familial Hypercholesterolemia have reduced risk for T2D. Inversely, those with upregulated LDLR pathway, such as with long-term statin therapy or LDLC-lowering variants in 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR), PCSK9 and/or LDLR have higher risk for T2D. Finally, recent evidence from our lab suggests that native LDL upregulate human WAT NLRP3 inflammasome NLRP3 (for Nucleotide-binding domain and Leucine-rich repeat Receptor containing a Pyrin domain 3), which is an intracellular innate complex that is well implicated in the etiology of T2D. Thus we propose that targeting WAT NLRP3 inflammasome may reduce the risk for T2D induced by receptor mediated-uptake of LDL.