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Hypothèse des odds proportionnels pour la modélisation de toxicités longitudinales et ordinales de multiples natures pour la recherche de dose de thérapies ciblées en oncologie - 19/04/19

Doi : 10.1016/j.respe.2019.03.078 
D. Drubay a, b, , L. Collette c, X. Paoletti a, b
a Gustave-Roussy, Service de biostatistique et d’épidémiologie, Villejuif, France 
b Inserm U1018, CESP, Université Paris-Saclay, UVSQ, Equipe 2 Oncostat, Villejuif, France 
c European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) Headquarter, Biostatistics department, Bruxelles, Belgique 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

L’agence européenne du médicament recommande que « les toxicités de faible grade sur de longues périodes qui affectent la tolérance (…) soient considérées dans la définition de la toxicité dose-limitantes (DLT) et de la dose recommandée pour les phase II (RP2D) » dans les essais de phase précoce. En particulier, les toxicités répétées de faible grade de sévérité peuvent fortement impacter l’adhérence au traitement. Néanmoins, l’analyse de ces données longitudinales est limitée par le faible nombre de patients, rendant utiles les hypothèses fonctionnelles. Dans ce travail, nous explorons la structure de mesures répétées de toxicités gradées et en particulier si l’hypothèse des odds proportionnels (OP) sur les grades de différentes toxicités en fonction de la dose et des cycles de traitement est plausible.

Méthodes

Dans une méta-analyse sur données individuelles de 53 études de phase I de monothérapies ciblées nous caractérisons les relations entre la dose et les grades de toxicité cutanée, digestive, hématologique, troubles généraux et « autres » toxicités. Les paliers de doses ont été standardisés sur la dose maximum tolérée DMT de chaque essai. Nous avons employé un modèle dit « continuation ratio » (CR) multivarié pour modéliser conjointement le risque de chacun de ces cinq types de toxicité ordinale (grade 1, 2 ou3) sur les six premiers cycles de traitement. L’hypothèse OP correspond à la nullité de certains paramètres. Le caractère longitudinal et multivarié des données a été pris en compte à l’aide d’effets aléatoires toxicité-spécifiques distribués selon une loi Gaussienne multidimensionnelle. Pour estimer ce modèle complexe, l’inférence bayésienne avec l’algorithme de Monte-Carlo hamiltonien a été privilégiée. Le modèle a été régularisé en utilisant les distributions a priori horseshoe pour les effets fixes et LKJ pour la matrice de corrélation des effets aléatoires. Afin d’obtenir des conclusions généralisables à de futurs essais, nous avons comparé ces modèles à l’aide du critère WAIC.

Résultats

Les 2048 patients ont présenté un total de 9904 toxicités, dont 5563 de grade 1, 3128 de grade 2 et 1213 de grade3. Pour le modèle CR, la dose augmentait le risque de chaque type de toxicité avec un odd ratio (OR) supérieur à 2. L’estimation la plus faible concernait l’OR pour le risque de trouble général (2,16 intervalle de crédibilité à 95 % [1,77 ; 2,65]). L’hypothèse OP ne semblait pas respectée ni pour les troubles généraux, ni pour les toxicités digestives, où l’OR augmentait avec le grade de toxicité. Elle ne semblait pas respectée pour le cycle qui était associé à une augmentation des risques de toxicités cutanées, troubles généraux et « autres » avec un OR plus faible pour les grades2. Ce modèle présentait le meilleur WAIC (30911), qui n’est que 1,7 % inférieur à celui du modèle OP (31432), qui donne des conclusions similaires pour les effets dose et cycle.

Conclusion

Notre étude montre que les données générées par les essais de phase I sont plus riches que le critère classique binaire de toxicité au 1er cycle. Même si le modèle CR présentait le meilleur WAIC, la faible différence avec le modèle OP suggère que de nouveaux designs pourraient être élaborés selon cette hypothèse pour sélectionner la dose optimale de façon plus fiable.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Données multi-dimensionnelles, Odds proportionnels, Recherche de dose, Thérapie ciblée


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Vol 67 - N° S3

P. S122-S123 - mai 2019 Retour au numéro
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