L’essai clinique de phase III PRODIGE 4/ACCORD 11 a inclus 342 patients atteints de cancer du pancréas métastatique randomisés entre le bras expérimental recevant du FOLFIRINOX et le bras contrôle recevant de la gemcitabine comme traitement de première ligne de chimiothérapie. Les résultats ont montré une amélioration significative de la survie globale (critère principal) en faveur du bras expérimental. La qualité de vie relative à la santé (QdV), évaluée par le questionnaire EORTC QLQ-C30, était un critère secondaire, en particulier les échelles : statut global de santé (QL2), fatigue (FA), douleur (PA), fonctions physique (PF2), personnelle (RF2) et sociale (SF). Des modèles linéaires mixtes (MLMs) à coefficients aléatoires ont montré une amélioration significative de la QdV dans le bras contrôle pour les trois premières. En revanche, aucune différence avec le bras expérimental n’a été détectée. L’objectif de ce travail est d’obtenir de nouveaux résultats en tenant compte de la dépendance entre la survie globale et la QdV dans une analyse conjointe de ces deux critères.

Nous avons d’abord analysé la trajectoire du score de QdV en considérant les temps exacts d’évaluation dans les MLMs contrairement aux analyses précédentes qui avaient utilisé les temps planifiés et les avaient agrégés. Nous l’avons ensuite analysée en tenant compte de sa dépendance avec le risque de décès à travers un modèle conjoint constitué d’un (sous-)MLM et d’un (sous-)modèle de Cox pour la survie globale. Une fonction des effets aléatoires du MLM a été incluse dans le modèle de Cox en tant que variable explicative, son effet capturant ainsi l’association entre le score longitudinal et le risque de décès.

Les estimations des paramètres caractérisant les trajectoires du score de QdV issues des MLMs s’écartent des résultats précédemment obtenus. Pour l’échelle QL2, l’effet temps n’est plus significatif dans le bras contrôle et l’effet bras*temps le devient (p=0,013), montrant une amélioration de la QdV plus importante dans le bras expérimental. Les estimations des modèles conjoints s’avèrent aussi différentes de celles des MLMs. En tenant compte de l’association (significative pour les six échelles) entre la valeur courante du score de QdV et le risque de décès, la diminution du score pour l’échelle FA dans le bras contrôle n’est plus significative et l’évolution du score pour l’échelle SF devient différente entre les deux bras (p=0,036) : amélioration (respectivement, diminution) moyenne par mois de 0,97 points (respectivement, 0,35 points) dans le bras expérimental (respectivement, contrôle).

Ce travail invite à réfléchir au traitement du temps dans la modélisation de la QdV. Si l’utilisation des temps planifiés (discrétisation) se justifie dans certaines applications où l’évaluation de la QdV est réalisée à certains moments cliniques clés, l’utilisation des temps exacts paraît plus pertinente lorsque le nombre d’évaluation est important et hétérogène entre les patients. Ce travail montre également que les estimations des paramètres caractérisant la trajectoire du score de QdV pourraient être biaisées si la trajectoire du score n’est pas modélisée conjointement au risque de décès. En effet, lorsque le décès et le niveau de QdV sont liés, les sorties d’étude induites par les décès sont informatives.