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Intérêt des modèles de guérison dans le cadre des essais d’immunothérapie - 19/04/19

Doi : 10.1016/j.respe.2019.03.004 
M. Bachelier a, , J. Dauxois b, T. Filleron a
a Institut Claudius Regaud IUCT-O, Cellule biostatistique, Toulouse, France 
b INSA Toulouse, Département génie mathématique et modélisation, Toulouse, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

L’arrivée de l’immunothérapie a marqué un tournant dans la prise en charge des cancers. Dans plusieurs essais cliniques randomisés (ECR), il a été observé qu’à la suite d’un traitement par immunothérapie, certains patients présentaient une réponse durable même dans le cadre d’une maladie métastatique. Le modèle de Cox qui est classiquement utilisé pour estimer l’effet du traitement, atteint ses limites dans cette situation. En effet, il n’est pas possible de déterminer si le traitement a un effet sur le temps jusqu’à l’apparition de l’événement et/ou sur le taux de répondeurs à long terme. Des modèles statistiques, appelés modèles de guérison, ont été développés afin de s’adapter à cette situation clinique. L’objectif cette étude est d’illustrer l’intérêt de cette modélisation dans le cadre des essais d’immunothérapie.

Méthodes

À partir d’une revue de la littérature, nous avons sélectionné des essais cliniques randomisés ayant comparé l’immunothérapie à un traitement standard. Les courbes de Kaplan–Meier publiées ont été numérisées à l’aide du logiciel Webplotdigitizer. Les données individuelles ont été reconstruites à l’aide d’un algorithme défini par Guyot et al. [1]. La cohérence entre les données publiées et les données reconstruites a été évaluée par les critères suivants : le nombre de patients à risque, le nombre d’évènements, le hazard ratio et le taux de survie à un temps donné. Les modèles de guérison paramétriques, appelés modèles de mélange et de non-mélange, ont été appliqués avec différentes distributions. Pour chaque catégorie de modèles, la distribution paramétrique qui ajuste le mieux les données a été déterminée graphiquement et à l’aide de l’AIC et du BIC. Pour les deux types de modélisations, il sera déterminé si l’immunothérapie a un effet sur le délai d’apparition des événements et sur le taux de répondeurs à long terme.

Résultats

Pour l’essai CHECKMATE-017 [2], le modèle de non mélange avec la distribution log-normale est celui qui ajuste le mieux les données. Pour cette modélisation, il a été mis en évidence un effet du traitement sur le taux de guérison (p=0,04). Il n’existe pas de différence statistiquement significative concernant le délai d’apparition des événements (p=0,14). Les limites des modèles de guérison paramétriques classiques seront également présentées à l’aide de l’essai KEYNOTE-066.

Conclusion

Bien que largement développés dans la littérature statistique, les modèles de guérison sont peu présents dans la littérature clinique. Les résultats de l’étude CHECKMATE-017 mettent en évidence l’importance d’utiliser ce type d’approche dans les essais présentant une proportion de patients répondeurs à long terme. Un rappel sera également fait sur les conditions d’utilisation des modèles de guérison paramétriques et semi-paramétriques.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Immunothérapie, Répondeur à long terme, Modèle de guérison


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